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WWP1 在大腸直腸癌組織中過度表現，並且與較差的預後相關，而轉移性大腸直腸癌 (mCRC) 5 年存活率不到 20%。

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1. 大腸直腸癌現有治療方式的侷限性
2. SHP2 抑制劑與其耐藥性問題
3. WWP1 與 AKT 訊號傳導的關係
4. WWP1 和 SHP2 可作為患者預後指標
5. 未來研究方向

大腸直腸癌現有治療方式的侷限性
根據世界衛生組織 (WHO) 的數據，大腸直腸癌 (CRC) 在全球新增病例中位居第三，也是癌症相關死亡的第二大原因。約有 20% 的大腸直腸癌患者最初會出現轉移，而 50% 的局部性癌症患者也會出現遠端轉移。儘管治療方式，如手術技術、標靶治療等，在過去二十年來已有突破，但轉移性大腸直腸癌  (mCRC) 的預後仍然很差，5 年存活率不到 20%，因此仍需要新的治療目標。

SHP2 抑制劑與其耐藥性問題
SHP2 (Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2) 是一種蛋白質酪胺酸磷酸酶，參與 RAS 訊號傳遞，而 RAS 訊號傳遞是治療大腸直腸癌的新靶點。然而，SHP2 抑制劑單一療法效果有限，且會產生耐藥性，因此目前治療實體腫瘤的研究大多採用聯合療法。。

WWP1 與 AKT 訊號傳導的關係
中國海軍軍醫大學長海醫院的科學家，七月中旬在《npj Precision Oncology》上發表的一則研究指出，泛素連結酶「WWP1」(WW domain containing E3 ubiquitin protein ligase 1) 能促進大腸直腸癌細胞增殖，並可能媒介「SHP2 抑制後，AKT 訊號的回饋再啟動」，導致腫瘤細胞對 SHP2 抑制劑的耐藥性；而透過天然的 WWP1 抑制劑 I3C (已被證明在動物模型中可以抑制腫瘤生長) 與 SHP2 抑制劑的聯合使用，能增強抑制腫瘤生長的效果。

WWP1 和 SHP2 可作為患者預後指標
研究中還發現，泛素連結酶WWP1 在大腸直腸癌組織中過度表現，並且與較差的預後相關，因此，研究人員建立了以 WWP1 和 SHP2 表達為基礎的預後預測模型，可更準確地評估大腸直腸癌患者的預後。

未來研究方向
研究人員表示，未來需要進一步研究 SHP2 被抑制時，是如何導致 WWP1 的活化，以及抑制 SHP2 對 RAS-ERK 訊號傳導的影響。此外，還需要探討 I3C 作為 AHR 促效劑對腫瘤微環境的影響，以及 SHP2 和腫瘤免疫之間的交互作用。最後，WWP1 抑制劑 I3C 也有望成為治療晚期大腸直腸癌患者的新策略，可以與 SHP2 抑制劑聯合使用，以提高治療效果。

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資料來源：npj Precision Oncology (doi: 10.1038/s41698-024-00650-6)