國際生醫新聞

人類與細菌的對抗至今依然沒有停歇，抗生素的發明與應用，是拯救人類性命重要的里程碑，其中大家最熟稔的故事就是盤尼西林 (penicillin) 的發明，由亞歷山大．佛萊明 (Alexander Fleming) 博士，在一次受汙染的金黃色葡萄狀球菌實驗中，發現黴菌汙染處的周邊無法生長金黃色葡萄狀球菌，進而發現青黴菌 (Penicillium notatum) 具有某種物質可以殺死細菌，他將之稱為「青黴素」，也就是大家所熟知的盤尼西林，並將其發現發表於 1929 年的《英國實驗病理學期刊》(British Journal of Experimental Pathology)。

而細菌們當然也不會坐以待斃，它們不斷的突變、演化，開始產生了抗藥性細菌，例如我們俗稱的超級細菌 MRSA (抗藥性金黃色葡萄狀球菌，Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)。細菌也會透過質體交換機制，將這種抗藥基因在彼此之間傳遞。人類為此發明了數百種抗生素來對抗細菌，我們的應付辦法除了繼續研發新的藥物外，另一方面就是要想辦法延緩抗藥性變種的產生速度。

然而，新抗生素的研發生產越來越困難。除了細菌迅速產生抗藥性外，許多科學家及藥廠投入更多的心力去尋找新的微生物及其產物來研發新的抗生素，使得藥廠研發新一類抗生素的成本越來越高、利潤也越來越少 (從研發一種新抗生素至上市約需 10 億至 20 億美金)，以及政府對於新藥上市的法規也越來越嚴謹，造成願意研發新抗生素的藥廠越來越少。

為此，麻省理工學院提出新的方式來縮短抗生素研發時間，利用機器學習演算法 (machine learning, ML) 識別出病原體中的已知抗藥性基因，以及使用人工智慧算法 (AI) 來尋找抗藥性基因，以了解該細菌如何避開抗生素的攻擊。

機器學習演算法 (ML) 是一個學習過程，利用現實世界中的數據範例提供電腦學習，一旦受過訓練，它們便可以像人類一樣將知識應用於新情況。麻省理工學院的團隊創建了一種電腦演算模型，以篩選出有潛力的抗生素，這些抗生素可以採用與現有抗生素不同的機制殺死細菌。例如 Halicin，它是全球首個利用人工智慧、從零開始，所找出的全新種類抗生素。

在演算法的訓練上，研究團隊利用大約 2,500 個已知具有抗菌活性的分子來訓練，其中包涵了 1700 種已獲 FDA 批准生產的抗生素，以及 800 種從動植物或微生物而來的天然物，讓 AI 自行學習分子的性質。接著，研究人員利用演算法，以抑制大腸桿菌 (E. coli) 生長、並找出和以往普遍使用的抗生素外觀相異的分子為目標，掃描了將近 6,000 個仍在人類疾病探索階段的化合物，最後找出候選分子進入後續的生理測試。研究團隊進一步指出，Halicin 透過阻撓細菌穿過細胞膜的質子流 (proton flow) 來抑制細菌，此種電化學梯度是細胞用於儲存能量的分子所必需的，這和過往的機制相當不同。

在初步的動物實驗中顯示，它不但毒性低，且細菌在經過 30 天以上的培養也沒有發展出抗藥性的跡象，而其它抗生素大多在 1-2 天就會被細菌發展出的耐藥性克服。Halicin 在老鼠實驗中也展現了驚人的效果，除了銅綠假單胞菌 (Pseudomonas aeruginosa，一種難治的肺部病原體) 之外，Halicin 能夠用來克服艱難梭菌 (Clostridioides difficile)、鮑氏不動桿菌 (Acinetobacter baumannii)、結核桿菌 (Mycobacterium tuberculosis) 等細菌。顯示機器學習 (ML) 以及人工智慧 (AI) 確實能為我們研發抗生素帶來新的曙光。

人類與細菌之間的「優勢」時有消長，但這是一場沒有勝負的戰爭，彼此之間都只有一個目標，那就是 ─ 活下去。在人類廣用抗生素的情況下，細菌為了「活下去」，也只好演化出抗藥性來因應。為了延長抗生素的「有效期限」，我們必須有意識地使用抗生素，包括不濫用、仔細做好藥物回收、不讓抗生素進入環境之中。

資料來源：Endpoints News、《Nature》 (doi: 10.1038/d41586-020-00018-3)、《Cell》 (doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021)