《黃斑部病變》乾性老年性黃斑部病變的治療：治療途徑、臨床試驗和未來方向 (下)
科學界目前仍在努力開發乾性老年性黃斑部病變 (AMD) 更有效的治療方法。在上兩則文章《乾性老年性黃斑部病變的治療：治療途徑、臨床試驗和未來方向 (上)、(中)》之中，我們整理了倫敦大學學院的科學家在《英國眼科雜誌》 (British Journal of Ophthalmology) 中發表、歸納的 9 大類乾性 AMD 的治療方法/策略，及其相關臨床試驗，以下，我們針對這些試驗，再做進一步的整理介紹：
延伸閱讀：《黃斑部病變》乾性老年性黃斑部病變的治療：治療途徑、臨床試驗和未來方向 (上)
延伸閱讀：《黃斑部病變》乾性老年性黃斑部病變的治療：治療途徑、臨床試驗和未來方向 (中)
1.營養補充劑和抗氧化劑治療
各種來源的氧化損傷，如吸煙、紫外線照射和視網膜的氧化壓力，都與 AMD 密切相關。因此，減少活性氧累積的治療方法可能就是一種潛在的治療干預手法。
營養補充劑
雙盲、隨機和多中心試驗 AREDS (NCT00000145; n=3640)，目的在確認抗氧化劑補充對 AMD 患者的保護作用；參與者根據疾病嚴重程度被分為四組。結果顯示：每天服用維生素 E (400 IU)、維生素 C (500 毫克)、β-胡蘿蔔素 (15 毫克)、銅酸 (2 毫克) 和氧化鋅 (80 毫克) 可將具有高風險特徵的受試者 (第 3、4 組) 發展為晚期 AMD 的機率降低 34%。此外，對這些參與者進行為期 12 年的追蹤表明，攝入 omega-3 脂肪酸最多的受試者，發展為中央 GA 和 nAMD 的可能性降低 30%。
隨後，在 2006 年，一項新的安慰劑對照的 III 期研究 AREDS2 (NCT00345176; n=4203) 開始，以確定在 AREDS 配方中添加葉黃素+玉米黃質、omega-3 長鏈多不飽和脂肪酸 [二十二碳六烯酸 (DHA) 和二十碳五烯酸 (EPA)] 或兩者都添加的組合，是否會降低晚期 AMD 的發病風險。主要分析結果顯示：在 AREDS 配方中加入葉黃素+玉米黃質、DHA+EPA 或兩者，並沒有進一步降低發展為晚期 AMD 的風險。添加 β-胡蘿蔔素組 (n=23) 與不添加 β-胡蘿蔔素組 (n=11) 相比，還發現更多的肺癌病例 (但主要是以前有吸煙者)。2017 年，一項系統性薈萃分析得出結論：儘管一些具有較高風險的 AMD 進展到更晚期階段的患者，在補充抗氧化維生素和礦物質後可能會延遲進展，但含有葉黃素和玉米黃質的補充劑可能對疾病的進展幾乎沒有影響。
1-羥基-4-環丙基甲醯氧基-2,2,6,6-四甲基呱啶鹽酸鹽 (OT-551)
OT-551 是一種具有抗發炎和抗氧化作用的分子，被發現可以保護大鼠視網膜色素上皮 (RPE) 免受光誘導的變性。一項開放標籤的 II 期試驗 (NCT00306488; n=11) 在隨機分配的雙側 GA 受試者的眼睛中局部使用 0.45% 的 OT-551。受試者中沒有發現嚴重不良事件；2 年後最佳矯正視力 (BCVA) 的平均變化為：研究眼 +0.2±13.3 個字母，非研究眼為 -11.3±7.6 字母。研究眼和對側眼在微透視測量、對比敏感度、GA 面積和總的黃斑面積方面，與基線相比則沒有發現統計學上的顯著差異。在給藥方式和濃度方面，被認為是「效益有限或沒有效益」。
2.減少有毒副產品
β-澱粉樣蛋白
在一項安慰劑對照的 II 期研究中 (NCT01342926; n=191)，在繼發於乾性 AMD 的 GA 患者中，以靜脈輸注 GSK933776 (一種抗 β-澱粉樣蛋白的單株抗體) 被認為是耐受性良好且安全的。同樣，另一種抗 β-澱粉樣蛋白單株抗體 RN6G 也進行了一項 II 期安慰劑對照試驗 (NCT01577381; n=10)，對 GA 患者進行靜脈注射，不過該研究提前終止，沒有招募到足夠的受試者，也沒有足夠的資料來進行有意義的分析。
另有一個潛在的測試藥物，是 GAL-101 (先前稱為 MRZ-99030)。這是一種雙肽，被證明可防止低聚 β-澱粉樣物質的形成。在一項 I 期試驗中 (NCT01714960; n=70)，GAL-101 被作為眼藥水給患有青光眼的受試者使用，其安全性良好、副作用發生頻率低。但要針對青光眼和乾性 AMD 安全性和療效的第二期試驗，仍在規劃中。
3.視覺循環調節劑
視覺循環 (visual cycle) 是光子在視網膜中經由生物轉換成為電訊號的過程。透過以參與其中的酵素為目標、向視覺循環輸送維生素 A，或清除相關的有毒廢物來調節視覺循環，被認為可能有幫助。
鹽酸埃米舒司特 (Emixustat hydrochloride; ACU-4429)
一項多中心、隨機、IIb/III 期試驗 SEATTLE (NCT01802866; n=508) 對口服 ACU-4429 進行研究，主要療效觀察指標是 GA 總面積的平均年增長率。儘管該藥物安全性良好，但療效卻不佳 (治療組的 GA 病變的進展速度與安慰劑組相似)。
芬利替尼 (Fenretinide)
Fenretinide 是維生素 A 的合成衍生物，可與血液中視黃醇結合蛋白 (RBP) 結合，其複合物可透過尿液迅速排出。在動物模型中，它被發現以劑量依賴的方式降低血液中 RBP-視黃醇複合物的濃度，並降低 abca4-/- 小鼠 A2E (N-retinylidene-N-retinylethanolamine，有毒代謝物) 的產生。一項 II 期、安慰劑對照、概念驗證的試驗 (NCT00429936; n=246)，研究了口服 Fenretinide 對 AMD 所致 GA 患者的療效，結果並不理想：該藥物雖仍算安全，但有副作用，包括明顯延遲的黑暗適應，且接受治療者 (無論劑量高低) 之 GA 增長率的減少程度，在統計學與安慰劑組無顯著差異。
氘化維生素 A (Deuterated vitamin A)
這是一種改良形式的維生素 A，在碳 20 處用氘同位素替代 (C20-D3-維生素 A, 亦稱 ALK-001)，目的在降低視黃醛反應的速度，減少二聚體，進而可能減少有毒副產品的積累。在齧齒動物中使用 C20-D3-維生素 A，可降低 A2E 的生物合成率。正在進行中的隨機、安慰劑對照的 III 期研究 SAGA，(NCT03845582; n=300)，對 AMD 引起的 GA 患者透過口服給藥。
4.抗發炎藥物和補體抑制劑
目前正在研究幾種調控 AMD 患者補體系統的治療策略，包括近期備受矚目的 avacincaptad pegol 與 pegcetacoplan。
艾庫利珠單抗 (Eculizumab)
Eculizumab 是一種參與抑制補體成分 5 (C5) 的 IgG 抗體，已被 FDA 批准用於治療非典型溶血性尿毒綜合症和陣發性夜間血紅蛋白尿症，此二者均由補體級聯失調引起。一項前瞻性、雙盲、隨機的II期臨床試驗 COMPLETE (NCT00935883; n=30)，評估了靜脈注射 Eculizumab 減少 AMD 中 GA 生長的安全性和有效性。結果中無藥物相關的不良事件，在 52 週的追蹤中，所有受試眼皆未轉化為 nAMD，但該藥物沒有明顯降低 GA 的生長速度 (受試眼中，GA 平均擴大了 0.37±0.22，安慰劑組則平均擴大了 0.37±0.21 毫米。
蘭帕利珠單抗 (Lampalizumab)
蘭帕利珠單抗是一種人源化單株抗體的抗原結合片段，可抑制補體因子 D，該因子在替代補體路徑 (alternative complement pathway) 中具有關鍵作用，可使 C3b 或 C5 轉化酶形成。CHROMA (NCT02247479; n=906) 和SPECTRI (NCT02247531; n=975) 試驗是兩個設計相同的 III 期隨機對照試驗，在玻璃體內給予 10 毫克 lampalizumab，是至今為止規模最大的 GA 試驗。雖然該藥被認為是安全的，但在 48 週的追蹤中，與對照組相比，它並沒有減少 GA 的擴大。
西羅莫司 (Sirolimus)
Sirolimus (rapamycin, 雷帕黴素) 是哺乳動物中雷帕黴素抑制劑和免疫抑制劑的標靶，用於預防器官排斥。在一項 I/II 期試驗 (NCT00766649; n=11) 中，GA 患者每 3 個月接受 440 微克西羅莫司的結膜下給藥。所有患者對該藥物的耐受性良好，但沒有發現正向的解剖學或功能性影響，與對照眼睛相比，接受治療眼的 GA 面積增長速度並沒有下降。
阿文卡普特 (Avacincaptad pegol)
Avacincaptad pegol (Zimura) 是一種抗 C5 的適配體 (aptamer)，目的在減少發炎體 (inflammasome) 的啟動和膜攻擊複合物 (MAC) 的形成。II/III 期隨機對照試驗 GATHER1 (NCT02686658; n=286) 評估了 avacincaptad pegol 在 GA 患者中玻璃體內給藥的安全性和有效性。該藥物達成了主要觀察指標 ─ 透過視網膜自體螢光檢查 (FAF) 測量的 GA 生長率的降低，該藥物因此獲美國 FDA 授予快速通道的稱號。在 12 個月的追蹤中，與對照組相比，使用 2 毫克和 4 毫克劑量治療的患者的 GA 平均生長率分別降低了 27.3% 和 27.8。18 個月的追蹤資料與上述 12 個月的資料一致，2 毫克組的平均 GA 進展率降低了 28.1%，4 毫克組降低了 29.9%。Avacincaptad pegol的耐受性普遍良好，不良事件被認為與注射過程有關。第二個確認性 III 期試驗 GATHER2 (NCT04435366; n=448) 目前進行中，已公布的資料顯示，治療組的病變範圍增長幅度比對照組減少了 14.3%，亦達成主要觀察指標，且其治療效果會隨時間推移而增加：治療後 6-12 個月，病變範圍增長幅度的下降比例是 0-6 個月時的一倍多。
佩格列淨 (Pegcetacoplan)
Pegcetacoplan (APL-2) 可抑制補體成分3 (C3)。II 期、多中心、安慰劑對照、隨機試驗 FILLY (NCT02503332; n=246) 在研究玻璃體內 pegcetacoplan 給藥對 GA 患者的安全性和有效性。與對照組相比，每月或每隔一個月給藥一次的患者的 GA 增長率分別降低了 29% 和 20%，但各組之間的 BCVA 結果沒有差異。不良事件包括治療眼滲出的發生率增加 (隔月給藥組為 8.9%，每月給藥組為20.9%)，並有少數眼內炎案例。美國 FDA 亦在此後授予 pegcetacoplan 快速通道稱號。近期受矚目的兩項 III 期試驗 DERBY (NCT03525600; n=600) 和OAKS (NCT0355613; n=600)，在主要觀察指標方面雖憂喜參半，但在次要觀察指標上，治療後 24 個月時，兩個試驗中的治療組，都產生了顯著差異：OAKS 試驗中，每月與隔月給藥，可使病變範圍增長幅度分別降低 22% 與 18%，DERBY 試驗中則分別降低了 19% 與 16%，且隨著時間推移，pegcetacoplan 對於病變範圍增長幅度的抑制也有增強的趨勢。
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泰迪蘇木單抗 (Tedisolumab)
Tesidolumab (LFG316) 也是一種補體成分5 (C5) 抑制劑。在一項 II 期隨機試驗 (NCT01527500; n=150) 中，對 GA 患者進行了玻璃體內注射給藥，但經過 12 個月的追蹤，治療組和對照組之間的 GA 面積並沒有統計學上的顯著差異。
利舒坦尼 (Risuteganib)
Risuteganib 是一種玻璃體內給藥的整合素抑制劑 (integrin inhibitor)，它結合並抑制某些類型的整合素異構體，這些整合素異構體被認為參與了 AMD 的發展。在一項 II 期安慰劑對照研究 (NCT03626636；n=42) 中，對中度非滲出性 AMD 患者給予 1 毫克 risuteganib，主要觀察指標被定義為從基線到第 28 週 ETDRS BCVA 改善 ≥ 8 個字母的人群百分比，以及從基線到第 12 週對照組的百分比。結果顯示，risuteganib 組有 48% 的患者達成目標，而對照組只有 7.1%，兩者間具有統計學意義；此外，試驗中也沒有出現嚴重不良事件。
5.神經保護劑
神經保護是另一個在臨床前研究中取得良好結果的策略方向，如果此法可行，它將可減少細胞凋亡、阻止 AMD 中 GA 的進展。這些藥物包括抗凋亡劑 [如牛磺熊去氧膽酸 (TUDCA)]、與多巴胺有關的療法和生長因子 [如纖維神經促進因子 (CNTF)] 等等。
纖維神經促進因子 (Ciliary neurotrophic factor, CNTF)
一項 I 期試驗 (NCT00063765; n=10) 評估透過玻璃體內植入的封裝細胞 (encapsulated cells) 在 6 個月內遞送 CNTF 的安全性。該藥物被認為是安全的，副作用僅限於低度前房活動和與手術有關的脈絡膜脫落，在局部使用類固醇後即可緩解。治療組在 GA 面積或 BCVA 的改善方面沒有差異。
酒石酸溴莫尼丁 (Brimonidine tartrate)
酒石酸溴莫尼定是一種 α2-腎上腺素受體促進劑，可做為眼內降壓藥，臨床試驗中有希望的證據也表明它具有神經保護特性。它先前已被證明在幾種急性視網膜缺血的動物模型、部分視神經擠壓、慢性眼壓和光誘導的進行性 GA 模型中促進生存並減少光感受器損傷。在一項隨機、安慰劑對照的 II 期試驗 (NCT00658619; n=113) 中，使用了 Brimonidine 給藥系統 (Brimo DDS)，這是一種持續釋放藥物的玻璃體內植入物；試驗中，治療眼接受 132 微克、264 微克或對照治療，到了第 12 個月，每組的 GA 面積增長分別為 1.78 平方毫米、1.59 平方毫米和 2.19 平方毫米，具有統計學意義 (p ≤ 0.032)。
隨後，一項更大的安慰劑對照 IIb 期試驗 BEACON (NCT02087085; n=303) 在 GA 患者中使用新一代設備，每 3 個月注射一次較高劑量 (400 微克)。在 24 和 30 個月的追蹤中，治療組的 GA 面積增長分別減少了 10% 和 12%。由於入選人群的 GA 進展速度緩慢，約為 1.6 毫米/年，該研究被提前終止了；在 30 個月時的分析中，該藥物明顯減少了 GA 的生長，不良反應輕微，且是暫時、僅限於注射部位；因此也推動了第三期試驗。
6.基因治療
另一種正在探索的治療方式是基因治療。由於 AMD 的多因素和複雜的性質，因此充滿著治療挑戰。基因治療對 AMD 的干預集中在抗血管生成和抗補體蛋白的持續表現上。
針對 MAC 的形成 (Targeting MAC formation)
兩項 I 期試驗在玻璃體內使用 JNJ-81201887 (舊稱 AAVCAGsCD59) 治療乾性 AMD 和 nAMD (分別為 NCT03144999 和 NCT03585556)。JNJ-81201887 可增加可溶性 CD59 基因表現、減少 MAC 的形成，以保護視網膜細胞。先前的研究顯示，無論是在視網膜下或玻璃體內給藥，都可以減少小鼠模型中由鐳射誘導的血管新生 (CNV)。
此外，GT005 也被設計用來調節補體啟動和 MAC 的形成。它由編碼補體因子 I (C3b 分解迴圈的副調控者) 的重組非複製腺相關病毒 (AAV) 載體組成，作為下調替代路徑的一種手段。在小鼠鐳射誘導的 CNV 模型中，GT005 的視網膜下給藥已被證實對補體驅動的 CNV 有明顯影響。還在進行中的 I/II 期試驗 (NCT03846193; n=35) 正在評估 GT005 視網膜下給藥的安全性和有效性。
補體因子H (Complement factor H)
視網膜下 AAV 介導的補體因子 H (AdCAGfH，OMIM #134370) 的表現已被證實可減弱小鼠模型中 C3 誘導的病理變化，目前正在開發用於人體的基因療法。
7.細胞相關治療方法
帕魯科爾塞 (Palucorcel)
Palucorcel (CNTO-2476) 是一種人類臍帶組織衍生的細胞複合物，先前已被證明可減少患視網膜疾病大鼠的功能惡化。一項 I/II 期劑量遞增研究 (NCT01226628; n=35)，在 GA 患者中評估了使用 iTrack 275 型微導管通過 ab externo 手術方法，對 CNTO-2476 進行視網膜下給藥。與給藥過程有關的不良事件發生率很高，17.1% 的受試者出現視網膜剝離，37.1% 出現視網膜穿孔，但 1 年後，BCVA 增加 ≥10 和 ≥15 個字母者，分別有 34.5% 和 24.1%。
RPE 移植
兩項獨立的 I/II 期試驗評估了 RPE 移植對晚期乾性 AMD 相關 GA (NCT01344993) 和 Stargardt 黃斑營養不良 (SMD) (NCT01345006) 患者的安全性。其中，在 AMD 的試驗 (NCT01344993; n=9) 中，源自人類胚胎幹細胞 (MA09-hRPE) 的 RPE 細胞在標準玻璃體切除術後被輸送到視網膜下空間。尚無證據顯示有不良增殖、排斥或嚴重的眼部或全身安全問題，出現的不良事件被認為是與手術和免疫抑制有關。兩項試驗的綜合結果顯示，在 18 名患有 SMD 或 AMD 相關 GA 的患者中，72% 的患者在萎縮區的邊緣有視網膜下色素增加的斑塊。
另一項 I/IIa 期試驗 (NCT02590692; n=16)，將人類胚胎幹細胞衍生的 RPE 細胞 (CPCB-RPE1) 的極化單層放置在 GA 患者的視網膜下空間的聚對二甲苯 (parylene) 薄膜上。中期資料顯示，該產品成功植入四名受試者體內，其中一名患者的 ETDRS 字母數增加了 17 個。追蹤一年後，所有植入 CPCB-RPE1 的眼睛皆未出現視力下降現象。
8.粒線體增強劑
Elamipretide 是一種小的四肽，可定位於粒線體、穩定心磷脂，並減少有毒活性氧的產生，故可保護心磷脂、粒線體皺褶 (mitochondrial cristae) 的結構，同時促進氧化磷酸化 (oxidative phosphorylation)。在 RPE 下沉積的小鼠模型中 (餵食高脂肪和膽固醇的 ApoE4 轉基因小鼠)，粒線體功能障礙被認為是沉積形成的一個誘因，皮下注射 elamipretide 可成功逆轉之。I 期試驗 ReCLAIM (NCT02848313; n=40) 之目的在評估皮下注射 elamipretide 對中度 AMD 患者的安全性和耐受性 [包括無 GA 的高風險隱節 (drusen) 亞組和非中央 GA 亞組]，給藥後第 24 週的評估結果為：非中央型 GA 患者 (n=15) 的低亮度視力平均增加 5.4±7.9 個字母，BCVA 增加 4.6±5.1 個字母；有高風險隱節的患者 (n=19) 在低亮度視力和 BCVA 方面也有改善。不良事件大多限於注射部位的反應。一項安慰劑對照的 II 期試驗 ReCLAIM-2 (NCT03891875; n=180) 也已完成，儘管該試驗未達成主要觀察指標，但 elamipretide 可減少進行性橢圓體區的損失，且一個關鍵次要觀察指標表明，elamipretide 明確改善了 GA 患者的視覺功能。
9.奈秒鐳射療法 (Nanosecond laser therapy)
隨機試驗 LEAD (NCT01790802; n=292) 評估了次臨界奈秒雷射治療 (subthreshold nanosecond laser) 減少隱節和減少布魯赫膜 (Bruch's membrane) 厚度、同時保持視網膜結構的能力，總體而言，接受奈秒鐳射治療的患者與對照組之間在進展為晚期 AMD 方面沒有顯著差異。一項事後分析顯示，有證據顯示，在基線時沒有網狀假性隱節 (RPD) 共存的參與者在雷射治療後進展減緩，但在有 RPD 的參與者中進展加快。
結論
AMD 是一種複雜的疾病，它的發病機制可能涉及多種途徑，這給治療帶來了挑戰。一些早期階段的臨床試驗已經顯示出很大的機會，使人們對正在進行或即將進行的相關實驗產生了很高的期望。不過，儘管在動物模型和體外試驗中取得了有希望的結果，但一些臨床試驗卻未能達到主要和次要觀察指標，不僅如此，困難的部份還包括了各種藥物的輸送方法以及安全性方面的挑戰。儘管困難重重，試驗仍必須繼續進行，科學家們樂觀地認為終有一種有意義的治療方法，將在不久的未來被實現。
資料來源：BMJ Journals (doi: 10.1136/bjophthalmol-2020-318452)、MedPage Today、BioSpace
