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達納法伯癌症研究所、哈佛大學、布萊根婦女醫院等單位組成的研究團隊，2022 年在《Nature》上發表的成果中，開發了一種針對腫瘤免疫逃逸機制的新癌症疫苗。該疫苗以 MICA 和 MICB (MICA/B) 為目標，使多個效應細胞群 (包括不同的 T 細胞和 NK 細胞群) 對腫瘤產生免疫，且對於 MHC class I 表現缺失或 IFNγ 受體訊號喪失的腫瘤都可以應用。

表現在細胞膜上的 MICA/B，在許多類型的人類癌症中，會因為 DNA 損傷而大量表現，但在健康細胞中的含量非常低、甚至無法檢測到。MICA/B 在與免疫細胞上活化的 NKG2D 受體接觸後，會觸發自然殺手 (NK) 細胞的細胞毒殺反應和 CD8+ T 細胞的共刺激訊號。然而，許多人類腫瘤細胞會透過蛋白水解機制，將 MICA/B 從細胞表面「切割」下來，以規避這一重要的免疫識別途徑；不僅如此，脫落的 MICA/B 還能誘導 NKG2D 受體內化並抑制 NK 細胞功能。

另外，先前的研究發現，在「對於自體細胞癌症疫苗 (GVAX) + 抗 CTLA-4 治療」有反應的黑色素瘤患者中，會產生抗 MICA 抗體，這些抗體的存在與「脫落至血清中的 MICA 的濃度降低」和「CD8+ T 細胞、NK 細胞反應增強」有關，顯示這會是一個有潛力的方向。

新疫苗所誘導出的抗體，則是可以透過抑制蛋白水解酶切割 MICA/B 來增加腫瘤細胞表面的 MICA/B 密度，藉此增強樹突狀 (DC) 細胞對 T 細胞的腫瘤抗原呈遞，並增強 NK 細胞的細胞毒性功能。值得注意的是，這種疫苗透過促進 NK 細胞和 CD4+ T 細胞的協調作用，讓疫苗可以對「因 MHC class I 缺陷而對細胞毒性 T 細胞有抵抗作用」的腫瘤依然有效。

不過研究人員表示，目前相關工作的一項重要限制是，由於小鼠的 NKG2D 與 MICA/B 蛋白質與人類蛋白質的同源性有限，因此必須要讓人類的這些蛋白質在小鼠的細胞上表現，並且還需要在臨床試驗中進行評估 (目前正在計畫進行首次人體臨床試驗)。至於臨床上，脫落至血清中的 MICA/B 濃度和腫瘤細胞上表現的 MICA/B，將可作為篩選受試者的主要生物標誌物；另外，由於 DNA 損傷會增強癌細胞表現 MICA/B，因此這種疫苗未來也可能可與局部放療結合使用。

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資料來源：Nature (doi: 10.1038/s41586-022-04772-4)