國際生醫新聞

2020 年與 2021 年，4 名患有罕見遺傳疾病「X 染色體遺傳型肌小管病變」(X-linked myotubular myopathy, XLMTM) 的男孩在接受了安斯泰來製藥 (Astellas Pharma) 的單次基因療法「AT-132」後死亡。一項發表於《Lancet Neurology》的新研究解釋，導致他們死亡的原因可能是該療法導致的肝臟毒性，同時，文中也描述了 X 連鎖肌管肌病 (XLMTM) 基因療法對另外 20 名倖存兒童患者的顯著療效。

XLMTM 是一種罕見的神經肌肉疾病，帶病因子位於 X 染色體上，因此該疾病幾乎只影響年輕男孩。該疾病可導致嬰兒期肌肉無力，使患者難以進食或呼吸，並導致約一半的患者在出生後 18 個月內死亡。安斯泰來的療法是透過 AAV 作為病毒載體，提供患者具有功能的 MTM1 基因副本。

研究報告稱，死亡的 4 名男孩在接受基因治療前均患有肝臟疾病，接受治療後，出現了肝功能衰竭，最終導致死亡。由於 AAV 療法的一個主要安全問題是肝臟毒性，因此，與 AAV 相關的肝臟毒性在有潛藏肝功能障礙的患者中會更加嚴重，似乎也很合乎邏輯。

AAV 療法的肝臟毒性一直被認為是免疫系統對病毒載體產生的免疫反應所致，不過，研究人員寫道，實驗室測試和組織檢查並未表明「免疫反應導致了肝臟毒性」，但他們也表示，「資料不足以得出明確結論」。此外，死亡的 4 名患者當時接受了針對免疫反應的治療，但沒有明顯的效果。在這則研究中可惜的是，雖然研究人員找出了受試者死亡的可能原因，但還沒能找出「如何識別可能面臨嚴重肝毒性風險」的患者。

不過，排除肝臟毒性風險，回頭看當時參加試驗的另外 20 名受試者中，有 16 人不再需要使用呼吸機 (相比之下，對照組患者無人達到這一效果)；且這 20 名接受治療的患者都能在無人協助的情況下坐立 30 秒，其中 8 人甚至可以自己行走。這意味著該療法仍具有帶來顯著療效的潛力。

這項臨床試驗自 2021 年以來一直被擱置，安斯泰來仍在努力與美國 FDA 解決擱置問題，希望能繼續推動該療法的發展，同時在強大療效和潛在的致命副作用之間取得平衡。

* 補充：
2023 年 6 月，安斯泰來宣布與 Kate Therapeutics 達成 KT430 的獨家許可協議，KT430 是 XLMTM 的下一代基因療法，利用新的 MyoAAV 衣殼。這些衣殼經過精心設計，可以更有效地將治療基因傳遞到肌肉，其劑量比 AT132 等傳統 AAV 所需劑量低了 250 倍。動物研究表明，MyoAAV 很大程度上避開了肝臟，這可能可以避免 AT132 試驗中出現的嚴重不良反應。該開發項目目前正在進行 IND 支持性研究。

資料來源：Endpoints News、BioPharma Dive、BioSpace