國際生醫新聞

未來幾年，大型製藥公司將陸續面臨許多暢銷藥物專利到期的窘境。以 Merck 的 Keytruda 為例，它是目前最暢銷的藥物，2024 年的全球銷售額將近300 億美元，但其專利將於 2028 年到期，目前業界正爭相開發生物相似藥，以在PD-1 的龐大市場份額中分得一杯羹。

Keytruda 自 2014 年首次獲批以來，Merck 已申請至少 129 項專利，其中大部分都涵蓋藥物的新適應症和配方，而非藥物本身，理論上，這個所謂的「專利叢林」(patent thicket) 可將其保護期延長至 2036 年。Merck 的「專利舞蹈」(patent dance) 已引起美國麻州參議員伊莉莎白華倫 (Elizabeth Warren) 辦公室的調查，調查此藥品對市場的「壟斷力」。

與此同時，諾和諾德 (Novo Nordisk) 也採取類似的策略，為其糖尿病明星藥物 Ozempic 建構了近20 幾項複雜的專利網。Ozempic 去年以近 170 億美元的銷售額在最暢銷藥物排行榜上名列第二。在 Ozempic 第一輪核心專利將於 2026 年到期，但第二輪專利將讓該公司擁有專用權直到 2033 年，因此還有一點喘息的空間。

但從歷史經驗來看，失去專利權並不總是藥物盈利能力的死結。以下就另外五家公司及其藥物分析：

葛蘭素史克(GSK) 的 Advair
 適應症：慢性阻塞性肺病 (COPD) 和哮喘
 銷售額高峰：2013 年達 79 億美元
 專利到期年份：2010 年

1990 年代和2000 年代，新一代的氣喘和 COPD 治療藥品陸續問世，百靈佳殷格翰 (Boehringer Ingelheim) 和阿斯利康 (AstraZeneca) 的吸入器銷售額高達數十億美元。但 GSK 的暢銷藥物 Advair 在 2000 年上市時打敗了所有競爭對手，在高峰期成為市場上最暢銷的哮喘藥物。

Advair 在 2010 年喪失專利，但在之後的幾年卻仍保持穩定銷售，並在 2013 年達到約 52.7 億英鎊 (79 億美元) 的銷售高峰。GSK 的秘訣在於其專用給藥裝置 ─ 該裝置有自己的獨立專利，讓學名藥廠在 2019 年之前都無法採用相同的裝置、必須自行尋找與藥物相匹配的設備，只不過幾年下來都沒有成功。

艾伯維 (AbbVie) 的 Humira
 適應症：類風濕關節炎、乾癬、潰瘍性結腸炎、其他免疫相關疾病
 銷售額高峰：2022 年達 212 億美元
 專利到期年份：2022 年

在Keytruda 締造驚人業績之前，艾伯維的關節炎藥物 Humira 一直是衛冕冠軍。在 2008 年獲得批准後，艾伯維在免疫學領域屢獲殊榮，並在 2022 年創下超過210 億美元的銷售高峰。

該藥物的原始專利於 2016 年到期，但艾伯維多年來透過大量的專利來抵擋生物相似藥的攻擊，總計有 250 多項專利用於關節炎以外的各種適應症。這讓艾伯維有機會「扶植」起兩個後續藥物：Skyrizi (2016 年以 5.95 億美元的價格購自百靈佳殷格翰) 與 Rinvoq (由艾伯維自行開發)。

Skyrizi 和Rinvoq 加起來幾乎彌補了 Humira 碰到專利懸崖的損失，在 2024 年的總銷售額約為 190 億美元。艾伯維預計 Skyrizi 和 Rinvoq 到2027 年的總銷售額將達到 270 億美元。

安進 (Amgen) 的 Neulasta
 適應症：化療患者的免疫刺激
 銷售額高峰：2013 年達 58 億美元
 專利到期年份：2015 年

安進的暢銷藥物 Neulasta 主要用於刺激化療患者的嗜中性白血球生長，在其專利期內的大部分時間，Neulasta 都是年度十大暢銷藥物之一，並且長期是安進的暢銷藥物之一，與安進的關節炎治療藥物 Enbrel 並駕齊驅。

在 2015 年專利終止後，安進並未使用任何特殊的法律手段來延長該藥物的生命 (除了控告潛在競爭對手 Coherus 挖角安進員工以學習 Neulasta 的生產)，但安進很幸運，因為那些候選的生物相似藥都很難獲得 FDA 批准，直到 Mylan 終於在 2018 年取得了生物相似藥 Fulphila 的 FDA 批准；其後，Coherus的Udenyca、Cinfa Biotech的Pelmeg 與山德士 (Sandoz) 的 Ziextenzo 陸續進入美國市場 (在歐盟還有 Accord 的 Pelgraz 在競爭)，才進一步壓低了 Neulasta 銷售額。

輝瑞 (Pfizer) 的 Lipitor
 適應症：高膽固醇
 最高銷售額：2006 年達 129 億美元
 專利到期年份：2011 年

Lipitor 對心臟科領域的影響極大。在 2019 年，有超過 8 億人服用了 Lipitor 類藥物，其中使用 Lipitor 及其學名藥佔了近 3 億人。Lipitor 在 2011 年失去專利後，學名藥在一年內就讓 Lipitor 的銷售額減少了三分之二。

2020 年，輝瑞將 Lipitor 和另一個老產品藥物 Viagra 一起交由分拆的另一家獨立公司 Viatris 銷售；過去幾年來，該公司每年的藥物總銷售額穩定在 4 億美元左右。此外，輝瑞從 2011 年開始與 Watson Pharmaceuticals 合作銷售自己的 Lipitor 學名藥。

嬌生 (Johnson & Johnson) 的 Remicade
 適應症：克隆氏症 (Crohn's Disease)、類風濕性關節炎
 銷售額高峰：2016 年達 69 億美元
 專利到期年份：2016 年

TNFa 阻斷抗體 Remicade 是嬌生旗下製藥部門揚森 (Janssen) 多年來的暢銷藥物。它是史上最暢銷的五大藥物之一，類風濕關節炎治療藥物在 2016 年創下銷售高峰，曾與 Humira 在該領域一較高下。

在此藥物的整個生命週期裡，嬌生都為了維持專利獨占權和保護其利潤而奮力掙扎。2018 年，來自 Brinks Gilson & Lione 的兩位律師在《國家法律評論》 (National Law Review) 中寫道，嬌生在 Remicade 專利問題上玩的遊戲，試圖「改寫歷史」，但失敗了。

與此同時，輝瑞在 2016 年推出了生物學名藥版本，並於 2017 年起訴嬌生反競爭行為，該訴訟直到 2021 年才解決；另外還有一系列的生物學名藥也進入這個領域，使得 Remicade 的銷售大跌。

結論
藥物的專利懸崖是大型藥廠必須面對的嚴峻挑戰。面對 Keytruda 等超級暢銷藥物即將到期，藥廠正積極運用各種策略，包括建立專利叢林和開發後續產品，以減輕營收損失。然而，歷史經驗表明，專利到期對藥物銷售的影響因藥而異，取決於專利策略的有效性、是否存在獨特的給藥機制、以及生物相似藥競爭的激烈程度等多重因素。這也提醒業界需要持續關注專利到期後的市場動態，並制定靈活的應對策略。

 資料來源：BioSpace