引領趨勢

系統性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種慢性、異質性自體免疫疾病，免疫系統會攻擊患者自身的組織。 SLE 最常見的表現包括皮疹、關節炎、腳部和眼睛周圍腫脹、極度疲勞和低燒。狼瘡性腎炎 (LN) 是一種腎臟疾病，也是 SLE 最常見的嚴重表現。約 40% 的 SLE 患者會罹患狼瘡性腎炎 (LN)，其 10 年死亡率為 30%。美國 SLE 的盛行率估計為 16 萬至 32 萬例，全球約有 340 萬人患有 SLE。 SLE 在女性和有色人種中更為常見。它最常發生在 15 至 45 歲之間的人群中，但也可能發生在兒童時期或更晚的生活中。目前可用的治療方法不能常規誘導無治療緩解，且大多數患者需要終生免疫抑制來治療症狀而不會改變疾病的進程。

1. CLN-978 成焦點，由癌症轉進狼瘡治療
2. CLN-978 的親和力與分子量特徵成潛在優勢
3. 投資者期望與臨床實際需求之間有差距，應務實
4. 公司策略：多元化發展、快速數據生成、果決淘汰低發展性項目

創立於 2016 年的 Cullinan Therapeutics，致力於開發可抑制疾病關鍵驅動因素的分子，或利用免疫系統消除腫瘤與自體免疫疾病中的致病細胞。去年，受到突破性研究的啟發與投資者熱情的鼓舞，該公司將其主要候選藥物 CLN-978 的應用，由癌症轉向自體免疫疾病。雙特異抗體抗體CLN-978 成焦點，由癌症轉進狼瘡治療

雙特異抗體CLN-978 是一種 CD19xCD3 T 細胞銜接抗體 (T-cell engager，亦稱雙特異性抗體)，最初是為血癌開發的，但現在正被評估用於治療狼瘡和其他自體免疫疾病。這一轉變的靈感來自於 2022 年發表的一篇論文，該論文描述了抗 CD19 CAR-T 細胞療法在難治性系統性紅斑狼瘡 (SLE) 患者中的應用。

該公司已取得美國 FDA 批准，可在患有中度至重度難治性系統性紅斑狼瘡 (SLE) 的患者中評估 CLN-978 的療效，是第一個也是迄今為止唯一一個獲准進入美國狼瘡臨床試驗的 CD19 T 細胞銜接抗體；該試驗計劃在今年第四季提供初步數據。此外，Cullinan 還計劃在今年第二季進行類風濕關節炎研究。

CLN-978 的親和力與分子量特徵成潛在優勢
Cullinan 的執行長 Nadim Ahmed 表示，CLN-978 對 CD19 的高親和力，可能使其在 T 細胞銜接抗體類別中脫穎而出，尤其是在針對短壽命漿細胞 (plasma cell) 時。此外，CLN-978「與 T 細胞上 CD3 的結合親和力」與「與致病 B 細胞上 CD19 的結合親和力」在不同的範圍內，因此它可能為 Cullinan提供一個寬廣的視窗來優化療效，同時降低可能出現的免疫副作用。

另外，相對於其他以 IgG 為基礎的分子，CLN-978 的分子量較小，可能有助於更好地進入組織中以消耗 B 細胞，不過 Ahmed 承認，此部分的機制與理論，仍需要更多的臨床驗證。

投資者期望與臨床實際需求之間有差距，應務實
Ahmed 表示，儘管公司的策略轉向引起了投資者的濃厚興趣，但投資者對 CAR-T 細胞療法的期望，與風濕病學家對現成療法的實際需求之間存在差距。Ahmed 認為，如果一種現成療法能在安全性良好的前提下，使 20% 到 30% 的患者達到緩解，那麼它就可能獲得廣泛應用。

公司策略：多元化發展、快速數據生成並果決淘汰低發展性項目
Cullinan 並未完全放棄腫瘤學，該公司其他四個臨床項目仍屬於腫瘤學領域。Cullinan 及其合作夥伴大鵬藥品工業 (Taiho Pharmaceutical) 的 EGFR exon20 抑制劑 zipalertinib，在 1 月份進行的關鍵性 IIb 期研究中，已達到整體反應率的主要觀察指標，故兩公司預備在今年稍晚，為 zipalertinib 申請肺癌加速審批；若獲批准，Cullinan 將獲得 50-50 的利潤分成，並有一個共同商業化的選擇。

另外，候選藥物 CLN-619 正在多發性骨髓瘤和實體腫瘤中進行 I 期試驗；CLN-049 在急性骨髓性白血病/骨髓分化不良症候群 (AML/MDS) 以及可測量殘留疾病 (MRD) 的 AML 患者中進行 I 期試驗；CLN-617 則有可能成為泛癌症治療方法，目前也處於 I 期試驗階段。

Cullinan 跨足血液學、實體腫瘤和自體免疫疾病，再加上「模態抗藥劑」 (modality-agonist) 的方法，這對於一家成立不到 10 年的生物科技公司來說，可說是相當多元化。對此，Ahmed 表示，一開始勢必是得從多種分子開始篩選，他將他們的策略描述成是「將快速生成數據與『驚悚或致命』的方法 ("thriller or killer" approach) 相結合」，也就是，公司必須維持一個非常高的標準來推動這些項目，若無法達到此高標準，就會迅速淘汰該項目，其目的是在快速推進和評估產品開發項目，並希望在競爭激烈的市場中脫穎而出。

* 補充：
自體免疫細胞療法領域競爭日益激烈，目前全球至少有 17 項針對自體免疫疾病的 CAR-T 細胞療法試驗，其中 11 項是針對 SLE 或狼瘡性腎炎。除了 CAR-T 細胞療法外，還有許多像 CLN-978 這類的 T 細胞銜接抗體也正在開發用於治療狼瘡，例如葛蘭素史克 (GSK) 將測試由 Chimagen Biosciences 開發的 CD19/CD20 雙靶向 T 細胞銜接抗體在狼瘡及其他可能由 B 細胞驅動的自體免疫疾病的應用；Candid Therapeutics 和 Ouro Medicines 等新創企業最近也進行了巨額融資，目標同樣是為自體免疫疾病開發 T 細胞銜接抗體。

另外，包括武田 (Takeda)、Nkarta、Sana Biotechnology 和 IGM Biosciences 在內的許多公司，也正在將其腫瘤 CAR 或 T 細胞銜接抗體計劃的重點轉移到自體免疫疾病上。

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資料來源：Fierce Biotech、Cullinan Therapeutics