國際生醫新聞

在《Fierce Biotech》的《The Top Line》節目中，主持人安德里亞·帕克 (Andrea Park) 邀請了 Fierce Biotech 的 James Waldron 與 Gabrielle Masson，分享並討論了「2024 年臨床階段藥物開發試驗失敗的十大清單」，其中不乏大型製藥廠。這並非要檢討制度，而是將重點放在藥物和試驗本身。以下為其重點：

1. 艾伯維 (AbbVie) 的 emraclidine
適應症：思覺失調症 (schizophrenia)
目標：M4 選擇性正向異位調節劑 (M4-selective positive allosteric modulator)
艾伯維在 2024 年 8 月以高達 87 億美元的金額收購了 Cerevel Therapeutics，取得 emraclidine 的控制權；然而，約 100 天後的報告卻顯示兩項 II 期臨床試驗失敗。艾伯維在 2025 年初量化了失敗的影響，估計約損失 35 億美元，這使得 Cerevel 收購帶來的無形資產價值減半。不過，艾伯維仍考慮將 emraclidine 作為輔助療法進行測試。

外界常將該藥物與必治妥施貴寶 (Bristol Myers Squibb) 的 Cobenfy 進行比較，除了因為 Cobenfy 同樣也是用於治療思覺失調症之外，更是因為，Cobenfy 也是「必治妥收購 Karuna Therapeutics 在先 (藉由收購取得 Cobenfy)、獲得 FDA 批准在後」。然而，必治妥的 Cobenfy 成功上市，艾伯維的 emraclidine 卻遭遇困難，相當遺憾。

2. 賽諾菲 (Sanofi) 與 Fulcrum Therapeutics 的 losmapimod
適應症：顏面肩胛肱骨型肌肉失養症 (Facioscapulohumeral muscular dystrophy，一種罕見遺傳性肌肉疾病)
方式/目標：p38α / β 肌酸激酶抑制劑 (p38α / β mitogen-activated protein kinase inhibitor)
賽諾菲在 III 期試驗數據公布的幾個月前，向 Fulcrum Therapeutics 支付了 8,000 萬美元，以取得美國境外權利；然而，四個月之後，Fulcrum Therapeutics 卻報告 III 期臨床試驗失敗、無法改善患者肌肉功能，並宣布暫停開發。失敗後，Fulcrum Therapeutics 將重點轉向一種用於治療鐮刀型紅血球疾病 (SCD) 的小分子 HbF 誘導劑「pociredir」。

3. Sage Therapeutics 的 dalzanemdor
適應症：阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症和帕金森氏症
方式/目標：NMDA 受體陽性異位調節劑 (NMDA receptor-positive allosteric modulator)
此後候選藥物曾被視為治療阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症和帕金森氏症的新希望。然而，帕金森氏症試驗於去年 4 月宣告失敗，阿茲海默症和亨丁頓舞蹈症的試驗也於 11 月宣布失敗，也導致 Sage Therapeutics 股價暴跌。該公司現已停止 dalzanemdor 的開發，並將重點轉向產後憂鬱症藥物 Zurzuvae。

4. 諾和諾德 (Novo Nordisk) 的 ocedurenone
適應症：慢性腎病
方式/目標：非類固醇礦物質皮質素受體拮抗劑 (mineralocorticoid receptor antagonist)
諾和諾德在 2023 年 10 月以高達 13 億美元的價格收購了 KBP Biosciences 的 Ocedurenon，該藥物與 2021 年拜耳 (Bayer) 獲得 FDA 批准的藥物 Kerendia 的作用機制相同。然而，Ocedurenon III 期臨床試驗「CLARION-CKD」未能達到主要觀察指標 (從基線到第 12 週收縮壓的未能顯著降低)，這導致公司約 8.189 億美元損失。諾和諾德於 6 月終止該試驗，並於 11 月宣布徹底放棄該候選藥物。

5. 葛蘭素史克 (GSK) 的 GSK3943104
適應症：單純疱疹病毒 (Herpes simplex virus)
方式/目標：重組蛋白質疫苗
GSK 數十年來致力於開發生殖器疱疹疫苗的努力，在去年 9 月再次遭遇挫折。他們發現其候選疫苗 GSK3943104 在 II 期試驗中未能減少生殖器皰疹復發的發生率，促使管理層放棄了該藥物的關鍵研究計畫。

6. 美國默沙東 (Merck & Co.) 的 vibostolimab
適應症：經手術切除的高風險黑色素瘤術後輔助治療
方式/目標：抗 TIGIT 抗體
TIGIT 抗體曾被譽為免疫腫瘤學的未來，但在臨床上卻舉步維艱，這種情況在 2024 年依然存在。Merck & Co. 的黑色素瘤 III 期試驗因「免疫媒介不良反應」導致條要率過高、最終提前終止試驗。與 Keytruda 聯合用於肺癌的 III 期試驗也因不良事件和預期療效不佳而受挫。去年底宣布剩餘的兩項 (vibostolimab-Keytruda 組合) III 期試驗也將失敗，並徹底放棄該計畫。

7. Cassava Sciences 的 simufilam
適應症：輕度至中度阿茲海默症
方式/目標：細絲蛋白A (Filamin A protein)
Simufilam 是一種針對細絲蛋白 A 的小分子藥物，在對 800 多人進行的研究中，與安慰劑相比，一年後在認知和功能障礙的兩個量表上均未顯示出改善。因後期試驗未能達到認知和功能障礙的共同主要觀察指標，且此前公司已因 II 期數據誤導性陳述支付 4,000 萬美元和解金，股價在數據公佈當日下跌 85%。雖然解僱了將近1/3的員工，但該公司仍在繼續研究阿茲海默症的研究數據。

8. 輝瑞 (Pfizer) 的 fordadistrogene movaparvovec
適應症：裘馨氏肌肉失養症 (Duchenne muscular dystrophy)
方式/目標：基因治療
一項名為「CIFFREO」的後期試驗，評估了腺相關病毒基因療法對 4 至 7 歲男孩的效果，研究採用交叉試驗設計，但在參與相關 II 期試驗的一名男孩死亡後，輝瑞暫停了與研究交叉部分相關的給藥。隨後在 6 月份，與經過一年治療的安慰劑相比，III 期試驗未能達到改善運動功能的主要目標。關鍵的次要觀察指標，例如 10 公尺跑步/步行速度和站起時間，也未能顯示其與安慰劑之間的顯著差異。該公司最後於 7 月宣布終止開發，造成 2.3 億美元損失並裁員 150 人。

9. 德國默克 (Merck KGaA) 的 xevinapant
適應症：頭頸部鱗狀細胞癌 (Squamous cell carcinoma)
方式/目標：細胞凋亡蛋白抑制劑 (inhibitor of apoptosis proteins, IAPs)
Merck KGaA 原本計劃在 2024 年推出兩款潛在的明星藥物，但截至 3 月份，其中一款充滿希望的藥物 BTK 抑製劑 evobrutinib 已因兩次 III 期臨床試驗失敗而陷入困境，這給另一項候選藥物 xevinapant 帶來了更大的壓力。然而不幸的是，去年 6 月，數據顯示 III 期臨床試驗預計無法達到延長無事件存活期的主要目標。Xevinapant 的停止開發對 Merck KGaA 來說是另一個重大挫折。

10. Vertex Pharmaceuticals 的 suzetrigine (商品名 Journavx)
適應症：疼痛性腰骶神經根病變 (lumbosacral radiculopathy)
方式/目標：NaV1.8 疼痛訊號抑制劑 (NaV1.8 pain signal inhibitor)
Suzetrigine 的 II 期臨床試驗雖然達到主要觀察指標，但 12 月份揭露的資料顯示，其與安慰劑組反應過於接近，引發投資者擔憂，進而造成股價下跌。儘管如此，該藥物後續仍獲得 FDA 批准用於治療中度至重度急性疼痛。

臨床階段的藥物開發充滿了高風險。即使投入了大量的時間、金錢和人力，最終仍可能因為療效不佳、安全性問題或其他原因而宣告失敗。回顧這些失敗並非為了批評，而是作為一個及時的提醒，讓我們意識到藥物開發的複雜性和不確定性，並從中學習。

資料來源：Fierce Biotech、BioSpace