健康醫療

幾十年來，對於阿茲海默症的研究多集中在神經元上，直至過去幾年，科學家才確定了，「免疫細胞」在這種神經退行性疾病中其實扮演了相當重要角色。以下，綜合了以往的相關研究，以及日前史丹佛大學的神經科學家們在國際頂尖期刊《Nature》上刊登的新發現，做一些整理：

1. 除了先前知道的，位於腦部的先天性免疫細胞 — 小膠質細胞 (microglia) 可以減少腦部發炎之外，後天性免疫細胞 T EMRA (CD8+ T effector memory CD45RA+) 細胞，也被證實，此細胞在血液中的含量增，與認知能力下降以及阿茲海默症有關。

2. 患有阿茲海默症或輕度認知障礙 (MCI) 者的免疫細胞比起正常人的免疫細胞，在面對刺激時會釋放更多發炎和細胞毒殺因子，例如干擾素-γ。

3. CD8+ T 細胞可以直接接觸、並切斷細胞骨架，造成神經軸突橫斷與球狀體的形成 (另一個阿茲海默症的標誌結構)。暗示著 T EMRA 細胞不僅會分泌免疫分子，還可能會直接破壞神經元、造成傷害。

4. 腦、脊髓與腦脊液中 T 細胞的數量與比例，與 MCI 與阿茲海默症相關。新的研究發現，阿茲海默症患者腦脊液中不但有多種 T 細胞亞群 (clone)，T EMRA 細胞還是主要擴增的亞群。它不但會出現於圍繞大腦血管周圍的腦脊液中以及 β-類澱粉蛋白 (β-amyloid) 質沉積的部位，更會聚集於掌控人類記憶的海馬迴，同時表現多種細胞毒性基因，若再加上 4. 中所述的作用，T EMRA 細胞很可能直接傷害了海馬迴的神經元、造成認知能力受損。

是誰激起了 T EMRA 細胞系的擴增？
科學家也在實驗中發現，T EMRA 細胞上的 T 細胞受體 (T cell receptor, TCR) 可與 EV 病毒 (人類皰疹病毒第四型，與鼻咽癌有關) 的兩種抗原結合。不過，萬萬不可因此就輕易認定 EB 病毒的感染與阿茲海默症發生有關，因為：
1. 此研究僅蒐集分析了少量樣本，下結論還言之過早。
2. 有高達 95% 的人口曾感染 EB 病毒，且一項調查顯示，85 位阿茲海默症病患中，只有 6% 的人腦中有 EB 病毒 DNA；但這 85 位都帶有與罹患阿茲海默症高度相關的 APOE4 基因。因此罹病的高風險可能與基因有關，未必是因為病毒感染。
3. 近期的整合分析報告雖然顯示 EB 病毒與阿茲海默症之間無關聯，但是，同為皰疹病毒科的 HHV-6 和 HHV-7，卻曾經被報導能調控類澱粉前驅蛋白(amyloid precursor proteins, APP) 代謝相關基因的表現。科學家推論，部分微生物的感染會刺激 β-類澱粉蛋白的聚集和沈積、將微生物包埋起來，使之無法與宿主細胞接觸，進而阻止感染，這是中樞神經系統內抗微生物的先天性免疫反應機制之一，只是，β-類澱粉蛋白的沈積，會引起宿主預期外的副作用 ─ 阿茲海默症。

未來研究
1. 科學家認為，持續分析有 / 無阿茲海默症的人腦脊液中的各種 T 細胞系，或許可以發現其它可能致病、或可能產生保護的細胞類群。

2. 將先天免疫細胞、後天免疫細胞以及神經退行性疾病之間的的串聯干擾釐清，期望可以利用這之間的相互作用進行診斷、或開發治療方案。

3. 目前，利用一些運算法，確實可以 T EMRA 細胞的測量值以及其它免疫細胞群體的綜合訊息來區分出健康人與 MCI、阿茲海默症患者，且準確率約有 80%，不過因為還有許多的複雜因素摻雜：例如，免疫反應會在衰老過程中一直持續變化，因此，目前的臨床用途仍相當有限。或許日後，T EMRA 細胞水平可與神經元損傷、變性時產生的生物指標共同使用，開發出一種血液診斷方式，提高早期發現阿茲海默症的能力。

資料來源：Nature、
《The American Journal of Pathology》2001, DOI: 10.1016/S0002-9440(10)61755-5、
《Neuron》2018, DOI: 10.1016/j.neuron.2018.05.023