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CAR-T 細胞療法在實體腫瘤上的應用，至今依然困難重重。為了「解鎖」CAR-T 細胞定用，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員進行了一項臨床前研究，結果顯示，控制炎症調節因子，能使實驗模型中的 T 細胞擴增至少 10 倍，進而提高抗腫瘤免疫活性和持久性。相關研究已發表於《美國國家科學院院刊》(PNAS) 上。

實體瘤中 CAR-T 細胞治療的挑戰之一是一種被稱為「T 細胞衰竭」的現象，這是來自實體瘤細胞群的持續抗原暴露，使 T 細胞疲憊不堪、導致它們無法再發起抗腫瘤反應的現象。研究人員表示，以前的觀察性研究暗示，炎症調節器 Regnase-1 是間接克服 T 細胞衰竭影響的潛在目標，因為當 T 細胞中的 Regnase-1 被破壞時，能引起過度炎症，使 T 細胞恢復活力、產生抗腫瘤反應。現在他們證實，不僅是 Regnase-1，同時針對另一個相關、但獨立的 Roquin-1 調節器，還可更進一步提升細胞的反應、產生更大的抗癌效果。

該團隊使用 CRISPR/Cas9 基因編輯技術單獨或同時剔除了健康者 T 細胞中的 Regnase-1 和 Roquin-1，並與兩種目前正在一期臨床試驗中測試的 CAR ─ 以間皮素 (mesothelin) 為目標的 M5 CAR (mesoCAR) 和以 NY-ESO-1 為目標的 8F TCR (NYESO TCR) 進行結合。

在 CRISPR 編輯之後，T 細胞被擴增並注入實體瘤小鼠模型，研究人員觀察到，與單獨剔除 Regnase-1 或 Roquin-1 相比，同時剔除 Regnase-1 與 Roquin-1 的 CAR-T 細胞數量增加了至少 10 倍，並且該 CAR-T 細胞的抗腫瘤免疫活性和壽命也都提升了。不過，在一些小鼠中，它也導致淋巴細胞的過度增生，引起了毒性。雖然在進入臨床前還有非常多的問題需要克服，包括如何調節基因表現等，但此發現，已經為「克服T 細胞衰竭現象」點起一盞明燈！

資料來源：Penn Medicine、ScienceDaily