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安進 (Amgen) 與 Mirati Therapeutics 的 KRAS 抑制劑 ─ Lumakras (sotorasib) 與 Krazati (adagrasib) 已分別於 2021 年 5 月和 2022 年 12 月上市，用於治療由 KRAS G12C 突變驅動的非小細胞肺癌 (NSCLC) 的二線治療，但看在尚未進入市場的禮來 (Eli Lilly) 眼中，卻絲毫不擔心。

禮來旗下 Loxo Oncology 的 CEO Jake Van Naarden 直言，Lumakras 與 Krazati「效果一般」，沒有帶來「患者的巨大進步」，並表示，具體而言，要在市場上取得真正的進展，KRAS 抑制劑需要與標準的 PD-1 治療相結合 ─ 這對於率先上市的 Lumakras 與 Krazati，仍是一個必須跨越的「障礙」。

隨著禮來 KRAS 抑制劑 LY3537982 的第一個臨床資料顯示，該藥物安全性較好、早期療效也與競爭對手相當，因此禮來認為，這種新興的 KRAS G12C 抑制劑將可以很容易就在市場上找到自己的立足點。

4 月 17 日，禮來在美國癌症研究協會 (AACR) 會議上公佈了先前治療 KRAS G12C 突變晚期實體瘤的 1 期資料，該研究測試了 LY3537982 單獨使用和與 Merck 的 Keytruda 聯合使用。單藥治療組 (84 人) 中，LY3537982 在所有劑量上對多種腫瘤類型都有初步療效*，療效與現有 KRAS 抑制劑相當；而 LY3537982 在未曾接受過 KRAS 抑制劑治療的 8 名 NSCLC 患者中取得了 38% 的總反應率 (ORR) 和 88% 的疾病控制率 (DCR)；在曾接受過 KRAS 抑制劑治療的 14 名患者中，ORR 為 7%，DCR 為 64%。

在「LY3537982+Keytruda」聯合治療組中，未曾接受過 KRAS 抑制劑治療的 9 名可評估療效的患者中，ORR 為 78%。雖然這還是非常早期的資料，但 Loxo 還是感到相當鼓舞 ─ 尤其是對於其安全性數據。

LY3537982 單藥治療組沒有劑量限制性毒性，治療中出現的不良事件主要是 1 級和 2 級；有幾個 3 級事件，包括腹瀉和一個肝酶升高的例子，但沒有高級別的肝臟毒性。這相較於「Lumakras+Keytruda/Tecentriq」會引發肝臟毒性顯著增加、大約 50% 的患者出現了 3 級或 4 級的嚴重肝臟毒性，安全了許多；而在「Krazati+Keytruda」，肝臟毒性較低，但仍有約有 5% 3 級或 4 級的嚴重肝毒性。

安全性與療效之間是相互關聯的。Loxo 認為，LY3537982 的藥效是其他藥物的 10 倍，這意味著該藥物可用較低的劑量給藥 (大約是現有藥物的五分之一)、就可以達到相同的療效；而藥效高，也意味著藥物「脫靶」的情況較少。因此，如果 LY3537982 在初期試驗的好表現能夠維持，那麼該藥物很有潛力可以走向一線療法 ─ 這是 Lumakras 和 Krazati 都還沒達成的目標。怪不得禮來/Loxo 可以信心滿滿、豪氣地表示，KRAS 抑制劑這個看似擁擠的市場，實際上「遠不如想像中擁擠」！

* LY3537982 在一系列其他尚未批准的腫瘤類型中也觀察到療效：在結腸直腸癌患者中，ORR 為 10%、DCR 為 90%；在胰腺癌患者中，ORR 為 42%、DCR 為 92%；在「其他」類別癌症中 (包括卵巢癌和頭頸癌等)，ORR 為 52%、DCR 為 95%。

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資料來源：Fierce Biotech、Biospace