國際生醫新聞

KRAS是一種製造蛋白的基因。近三分之一的癌症是由 KRAS 基因突變引起的。若能找到合適的分子，那麼導致該蛋白質結構變化的一系列突變 (包括 G12C、G12D、G12V、G12A、G13C、Q61H 等)，都可以成為阻止侵襲性癌症的標的！

不過，這就是挑戰之所在。長期以來，KRAS 就是生物製藥中出名的「不可成藥」標的之一，其光滑、特殊的構型，使其缺乏一般「可與藥物結合」的「口袋」。直到 2013 年加州大學舊金山分校 Kevan Shokat 實驗室發表了一篇具有里程碑意義的論文、描述了 KRAS 一個新的隱藏「口袋」，以及利用該結構抑制 KRAS G12C 突變蛋白的小分子；而到了 2021 年和 2022 年才陸續有兩種新藥 ─ 安進 (Amgen) 的 Lumakras 和必治妥施貴寶 (Bristol Myers Squibb) 的 Krazati 獲得批准，證實了 KRAS 突變癌症還是可以進行標靶治療的。

儘管 Lumakras 和 Krazati 針對的只是 KRAS 突變中的一個子集 ─ G12C (最常見的 KARAS 突變，影響約 3% 的結腸直腸癌患者和 13% 的非小細胞肺癌患者)、監管機構也對 Lumakras 在肺癌中的療效提出質疑，但這些藥物的批准還是推動了 KRAS 領域新研究的蓬勃發展。

更多公司投入、更多的好消息

繼安進和必治妥施貴寶之後，羅氏 (Roche)、諾華 (Novartis)、禮來 (Eli Lilly)、默沙東(Merck )以及一些新創公司都在開發 KRAS G12C 抑制劑。

默沙東(Merck )四月初宣佈將把其候選藥物 MK-1084 加上 Keytruda，從 I 期研究直接進入一個大型、600 人參與的非小細胞肺癌 III 期試驗；羅氏則在去年公佈其候選藥物 divarasib 的早期數據，並謹慎地將其與已獲批的 G12C 藥物進行比較；其他幾家生技公司，包括 Frontier Medicines、BridgeBio、Quanta、GenFleet 和 Verastem，以及最近獲得 Medicxi 4000 萬美元投資的 D3 Bio，也在今年的美國癌症研究協會 (AACR) 年會上分享了其 KRAS 抑制劑的新資訊，其中一些抑制劑還針對了 KRAS 其他突變。

而已經獲批的必治妥施貴寶 Krazati，也有令人鼓舞的消息。AACR 年會上，MD 安德森腫瘤學家 Scott Kopetz 指出，在 Krazati 治療結腸直腸癌的 I/II 期研究結果中，94 名接受「Krazati + cetuximab」聯合治療的患者中，有 32 人的腫瘤縮小了至少 30%。值得注意的是，研究中的患者均為晚期患者，不符合接受標準治療的條件，因此 Kopetz 認為，「Krazati + cetuximab」聯合療法有潛力成為「先前接受過治療的 KRAS G12C 突變結腸直腸癌患者的新治療標準」。

KRAZATI 不是化療，是一種可以在家服用的口服處方藥，用於治療已擴散到身體其他部位或無法透過手術切除、腫瘤具有異常KRAS G12C基因且已接受過治療的成人非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者。接受過一種癌症治療。您的醫療保健提供者將進行測試，以確保 KRAZATI 適合您。

「開」、「關」一樣重要
目前獲批的 KRAS 抑制劑是針對該蛋白質的「關閉」狀態，但研究人員認為，在突變蛋白質「開啟」階段 ─ 也就是實際驅動癌症產生的狀態時 ─ 阻斷之，可能會帶來更有效的治療。新一代試驗性 KRAS 抑制劑就是在針對此蛋白質的「開啟」狀態。例如位於加州的 Revolution Medicines 已將首批三種所謂的 RAS (ON) 抑制劑帶入臨床階段，該公司希望今年底可啟動一到兩項「泛 RAS 抑制劑」RMC-6236 的 III 期臨床試驗 (針對肺癌、胰腺癌，或兩者皆有)。

不過，這種實驗性藥物面臨著耐受性挑戰，因為「泛 RAS 抑制劑」也會作用於未突變蛋白質，故部分研究人員擔心它會帶來嚴重毒性。但在 I/Ib 期研究中，最常見的不良反應是低度皮疹、噁心、腹瀉和嘔吐，似乎還在可接受範圍內。

Frontier Medicines ON+OFF states of KRAS 雙重抑制劑

* 補充：
KRAS 是一種調節細胞增殖的訊號蛋白質。當突變時，它會導致細胞生長失控和腫瘤發展。長久以來，科學家一直試圖透過各種療法抑制 KRAS 突變體的促癌活性，但該蛋白質的結構使得「設計出有效藥物」變得困難，因此稱之為「不可成藥」的蛋白質。

資料來源：Endpoints News、AACR、各公司