《FDA》警示死亡事件要求下架!!? Sarepta強硬堅持 治療杜氏肌肉營養不良症(DMD) 基因療法 Elevidys 持續上市供貨
Elevidys 是一種用於治療杜氏肌肉營養不良症 (DMD) 的基因療法。 Elevidys 的工作原理是幫助人體產生一種名為微肌營養不良蛋白的蛋白質，這種蛋白質可以增強肌肉並改善運動功能。Elevidys 以一次性靜脈 (IV) 輸液的方式給藥，這意味著患者透過靜脈接受單一劑量治療。
Sarepta 和羅氏 (Roche) 聯合研發的杜氏肌肉營養不良症(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) 基因療法 Elevidys，之前因患者死亡事件而被歐盟暫停的臨床試驗，但終於在2023年6/22日獲得FDA核准用於治療患有杜氏肌肉營養不良症 (DMD) 的個體，適用於能夠行走（傳統批准）或無法行走（加速批准）且確診 DMD 基因突變且年齡在 4 歲及以上的患者。 FDA 於 2023 年 6 月 22 日首次批准 Sarepta Therapeutics 公司。(Elevidys 最初於 2023 年 6 月透過加速審批途徑獲得批准，2024年6月取得傳統正式核准上市)。
根據Endpoints報導，今年稍早，兩名服用這種名為 Elevidys 的療法的患者死於肝衰竭。 FDA 週五在聲明中表示，要求該公司停止銷售該藥物有安全風險。Sarepta在周五晚間的聲明中表示，其對Elevidys數據的審查未發現任何新的或改變的安全信號，公司將持續向市場供貨。FDA新任命的生物製劑部門負責人Vinay Prasad對該基因療法的批准提出了強烈批評，此前該療法是由前FDA官員Peter Marks 推動的，現在他也在周五表示，他同意暫停銷售。(Peter Marks今年稍早離開 FDA，他曾推動 Sarepta 的療法在 2024 年獲得正式批准，引發了爭議，他推翻了兩名高級副手的意見，後者認為應該拒絕該療法，並且該公司應該進行額外的臨床試驗。)
加速審批途徑獲得FDA批准( Accelerated Approval)
Sarepta最初於2023年獲得了針對4歲和5歲男孩的加速批准，但該療法未能達到一項驗證性研究的主要終點。該公司指出了關鍵的次要終點和探索性終點，試圖說服監管機構。根據Endpoints報導，Peter Marks在其2024年的否決備忘錄中表示，這些數據"令人信服"，並且"考慮到嚴重的未滿足需求和現有的不確定性"，其風險收益狀況"良好"。
根據該途徑，FDA 可以批准用於治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，前提是存在未滿足的醫療需求，並且該藥物被證明能夠對替代終點產生影響，該替代終點可以合理地預測患者的臨床獲益（改善患者的感覺或功能，或他們是否能存活更長時間），或者對臨床死亡率可產生影響，該臨床收益可比不可逆的發病率或終點的發病率更長時間），該死亡率可預測率或更早的發病率或可逆性。該途徑可以允許更早獲得批准，同時公司可以進行臨床試驗以驗證預測的臨床效益。)
FDA 考慮了所有證據，包括一項針對4歲及以上不能行走的個體加速審批時，FDA 考慮了所有證據，包括一項針對4至7歲兒童的能行走個體的臨床數據，以及一項針對4至5歲兒童的研究，這些數據表明 Elevidys 的微肌營養不良蛋白水平與臨床結果指標之間存在相關性。基於這些證據，考慮到 Elevidys 對能行走和不能行走人群的作用機制相似，FDA 確定微肌營養不良蛋白水平升高可以合理地預測不能行走人群的臨床益處。考慮到該疾病的嚴重性以及該群體中未滿足的醫療需求程度，這一結論以及 Elevidys 可提高微肌營養不良蛋白水平的證據，提供了實質性的有效性證據，支持對至少4歲患有 DMD 的非行走個體加速審批。目前正在進行針對非步行族群的驗證性隨機對照臨床試驗。
FDA傳統正式核准公告: 2024年六月
美國食品藥物管理局 (FDA) 今天批准該藥物是基於對申辦者提交的數據進行評估。 Elevidys 的療效在兩項雙盲安慰劑對照研究和兩項開放標籤研究中進行了評估，共招募了 218 名確診攜帶 DMD 基因致病突變的男性患者（包括接受安慰劑的患者）。
在一項研究中，療效結果指標為評估骨骼肌中微肌營養不良蛋白的表達，以及評估 Elevidys 對患者北極星步行評估 (NSAA) 總分的影響——NSAA 是常用於評估可行走的杜氏肌肉營養不良症 (DMD) 男性運動功能的量表。在另一項研究中，主要療效結果指標為評估 Elevidys 對 NSAA 總分評估的身體功能的影響。關鍵次要結果指標為評估骨骼肌中微肌營養不良蛋白的表達、從地面起立的時間以及 10 公尺步行/跑步的時間。其他療效結果指標包括 100 公尺步行/跑步的時間以及爬四級台階的時間。
雖然Elevidys的大規模隨機研究未能達到其在NSAA中相對於安慰劑改善的統計學主要終點，但FDA發現，關於次要終點和探索性終點的觀察結果令人信服，表明與安慰劑相比，該藥物具有臨床益處。這些終點包括從地面起身時間、10公尺步行/跑步時間、爬四級台階時間和肌酸激酶水平的改善。
基於所有證據，FDA 認定現有證據證實了該產品針對其原適應症的臨床益處，該產品最初於 2023 年 6 月根據加速審批程序獲得批准，並提供了實質性的有效性證據，支持 Elevidys 用於確診攜帶 DMD基因突變的 4 歲及以上可門診患者（ DMD基因外顯子 8 外顯子或外顯子類 Evidi 的外顯子患者除外，類外顯子 2 外顯子。目前，尚無足夠安全資料支援 Elevidys 用於 4 歲以下族群。
Elevidys 的安全性是基於對 156 名確診患有DMD基因突變的男性患者的評估，這些患者在四項臨床研究中接受了該產品，其中包括一項已完成的開放標籤研究、一項正在進行的開放標籤研究以及兩項包含雙盲安慰劑對照期的研究。在使用上市產品治療的門診病患群體中，似乎未發現新的安全性問題。在一項正在進行的隨機臨床試驗中，提交了少量關於非門診患者的安全性數據；鑑於迄今為止納入試驗並接受上市產品治療的非門診患者數量，非門診患者的安全性數據有限。
杜氏肌肉營養不良症
杜氏肌肉營養不良症是一種嚴重但罕見的遺傳性疾病，會隨著時間的推移而惡化，導致身體虛弱和肌肉萎縮。杜氏肌肉營養不良症的原因是編碼肌肉營養不良蛋白（肌肉細胞的重要組成部分）的基因缺陷。缺乏肌肉營養不良蛋白會導致行走和跑步困難、經常跌倒、疲勞、學習障礙/困難、因心肌受到影響而導致的心臟問題以及因呼吸所涉及的呼吸肌無力而導致的呼吸問題等症狀。症狀通常始於兒童時期，通常在3至6歲之間。隨著病情進展，可能會出現危及生命的心臟和呼吸問題。病情嚴重程度和預期壽命各不相同，但患者通常在20多歲或30多歲時因心臟和/或呼吸衰竭而去世。
《FDA》警示死亡事件要求下架!!? Sarepta強硬堅持 治療杜氏肌肉營養不良症(DMD) 基因療法 Elevidys 持續上市供貨
資料: FDA、Endpoints、Biospace
