《武漢肺炎治療》台大醫院和中研院都建議引進治療藥物: Gilead公司 Remdesivir (瑞德西韋) 的作用機制

近日引起全球關注的2019新型冠狀病毒或屬稱武漢肺炎病毒,是由屬於 RNA 病毒的新型冠狀病毒 (2019-nCoV,目前已正式定名為「COVID-19」) 引起,截至 2020 年 2 月 11 日,全球已有 34,095 人確診、1,018 人死亡。國際間除努力開發疫苗外,亦積極尋求可供治療的藥物;目前最受關注的便是美國 Gilead Sciences 所開發的實驗性廣譜抗病毒藥物 ─ remdesivir (瑞德西韋)。

Remdesivir (GS-5734) 是 1'-氰基取代的腺苷核苷酸相似物 (1'-cyano-substituted adenosine nucleotide analogue),為一種廣效型的氨基磷酸酯前驅藥物 (phosphoramidate prodrug),須於生物體內轉化後才具有藥理作用。目前已知 remdesivir 在細胞培養小鼠和非人類靈長類動物中對於多種 RNA 病毒皆具有抗病毒活性,例如伊波拉病毒 (Ebola virus, EBOV)、馬堡病毒 (Marburg virus)嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒 (SARS-CoV)、中東呼吸綜合症冠狀病毒 (MERS-CoV)、呼吸道融合病毒 (Respiratory syncytial virus, RSV)、尼帕病毒 (Nipah virus, NiV) 和亨德拉病毒 (Hendra Virus, HeV) 等;近日也有研究發表指出,在 Vero E6 細胞中,也具有抑制 2019-nCoV 複製的效果,其詳細機轉目前雖然還不清楚,但我們仍可由 remdesivir 對於伊波拉病毒的作用機制略窺一二。

RNA 病毒在複製其基因體時,會利用其 RNA-依賴性 RNA 聚合酶 (RNA-dependent RNA polymerase, RdRp),以病毒的 RNA 為模板、並以核苷三磷酸 (nucleoside triphosphate, NTP;用於 RNA 合成的 NTP 有 ATP、UTP、CTP、GTP 四種) 為材料合成出新的 RNA。Remdesivir 在進入細胞後,會被細胞磷酸化,形成三磷酸型式的 remdesivir (remdesivir-TP),其結構與三磷酸腺苷 (ATP) 相似,因此可與 ATP 競爭伊波拉病毒的 RdRp,並被鑲嵌至新合成的 RNA 中 (嵌入的位置稱為「位置 i」),當它被嵌入 RNA 後,RdRp 會繼續聚合 4 個 NTP,並於位置 i 後第 5 個位置 (i+5) 終止新 RNA 的合成,達到阻斷病毒增殖的效用。

此外,伊波拉病毒 RdRp 對於 ATP 與 remdesivir-TP 的選擇性數值大約為 4,相較之下,人類粒線體 RNA 聚合酶 (h-mtRNAP) 的選擇性數值高達 500,表示人類粒線體 RNA 聚合酶可以辨識 ATP 與 remdesivir-TP 的不同、不太會將 remdesivir-TP 嵌入人類 RNA 中,這也意味著,remdesivir-TP 對人類細胞的影響相對小,滿足做為治療藥物的最低限度。在以 Vero E6 細胞進行的試驗中,remdesivir 對於 2019-nCoV 的 EC50 值為 0.77 μM、EC90 值 1.76 μM,僅須低濃度就可以產生效用,因此,國際間目前將之視為有潛力的小分子藥物,期望能用於治療多種棘手的 RNA 病毒感染,包括伊波拉病毒,以及當前的 COVID-19。

資料來源:Nature、Tchesnokov et al. (2019) (doi.org/10.3390/v11040326)

喜歡這篇文章嗎?立即分享

你可能感興趣的文章