國際生醫新聞

在前文 (決戰境外！COVID-19 治療新希望 (之一)：SARS-CoV-2 入侵的秘密) 中，我們提到了 SARS-CoV 與 SARS-CoV-2 以各自的棘蛋白為「鑰匙」、開啟細胞上受體 ACE2 這個「鎖頭」，大搖大擺入侵細胞。現在，再讓我們繼續看看，這把「鑰匙」中藏有什麼樣的秘密......

打造「鑰匙」

SARS-S 與 SARS-2-S 要成為進入細胞的「鑰匙」前，必須先經過蛋白質水解酶適度的「修整」。整個棘蛋白可以分為 S1 與 S2 兩個次單元，S1 次單元先與受體 ACE2 結合，使病毒附著於細胞表面，接著，再利用宿主的蛋白質水解酶，在 S2 上的 S1/S2 與 S2' 兩個位置上進行切割，使得 S2 次單元開始驅動 ACE2、促使整個病毒顆粒以內吞作用送入細胞內。

在先前的研究中，已知細胞的絲胺酸蛋白酶 TMPRSS2 以及 CatB/L 蛋白酶 (endosomal cysteine proteases cathepsin B and L) 可幫助 SARS-CoV 成功感染細胞，其中，TMPRSS2 為必需、CatB/L 為輔助。

而在 SARS-CoV-2 的研究中發現，SARS-CoV-2 可同時使用 TMPRSS2 與 CatB/L。當以甲磺酸卡莫司他 (camostat mesylate，TMPRSS2 抑制劑)、氯化銨 (可間接抑制 CatB/L 活性) 或是 E-64d (CatB/L 抑制劑) 處理細胞時，皆可部分抑制病毒進入細胞；若以甲磺酸卡莫司他與 E-64d 聯合處理、同時抑制掉 TMPRSS2 與 CatB/L 活性時，則可完全抑制病毒的入侵！

抗體的交叉保護效力

既然已經知道 SARS-CoV 與 SARS-CoV-2 的棘蛋白如此重要、特性又如此相像，研究人員進一步取用當年取自於 SARS 恢復期的患者的血清進行試驗 ─ 這些血清中含有可以辨識棘蛋白的抗體，經實驗驗證，該血清確實可以降低由 SARS-2-S 驅動的病毒入侵。此外，針對 SARS-S 的 S1 次單元產生的兔子抗血清 (antiserum)，也同樣有成效。

由這一篇發表在《Cell》上的論文，我們明確地知道，SARS-CoV 與 SARS-CoV-2 的棘蛋白、受體 ACE2，以及細胞的 TMPRSS2 與 CatB/L 蛋白酶是病毒感染細胞的第一關鍵。因此，篩選出可阻撓棘蛋白 S1 與 ACE2 結合的單株抗體，或利用甲磺酸卡莫司他、CatB/L 抑制劑阻止棘蛋白的活化，都將是治療 COVID-19 的良好標的。

補充：

甲磺酸卡莫司他是日本研發的經口胰臟炎藥物；另一種與甲磺酸卡莫司他很相似的、同為日本開發的酵素抑制劑那法莫司 (Nafamostat，商品名 Futhan。已在日本被批准用於胰腺炎和腎臟疾病)，在 2016 年研究證實可以抑制 MERS-CoV。東京大學表示近期計劃將 Nafamostat 使用於臨床試驗。消息傳出後，生產那法莫司的日醫工株式會社 (Nichi-iko Pharmaceutical Co.) 股價上揚 15%，是自 2011 年以來的最大漲幅。

資料來源：Cell (doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052)、彭博社、Nature (doi.org/10.1038/cr.2008.15)