國際生醫新聞

今年一月中旬，哈佛醫學院的 David Sinclair 教授的研究團隊，在《Cell》上發表了一項研究，挑戰了科學上認為「DNA 突變的是衰老的主因」的論點，他們發現，「表觀遺傳」或許是驅動老化的關鍵因素之一。

科學家將 DNA 序列比喻為「硬體」，表觀基因組 (epigenome) 則被比喻為「軟體」，由一系列的蛋白質與化學物質告訴基因「什麼時候、在哪裡、做什麼」，也就是，在不影響「硬體」的情況下，靠「軟體」做出許多不一樣的反應。此一過程會受到污染、環境因子或人類行為 (如吸煙、易誘發炎症飲食或長期缺乏睡眠等) 影響；當 DNA 結構發生異常時，修復蛋白就必須前往修復，但久而久之，修復蛋白也會疲於奔命、無法將 DNA 完全復原 (例如 DNA 的折疊方式)，接連著，就影響了基因的表現 ─ 這種情況下，DNA 序列雖無變異，但基因功能已經異常、表觀遺傳受到改變。

Sinclair 教授表示，令人驚訝的發現是，身體裡有一個「軟體」的「備份」，可依此重新設置「軟體」，恢復細胞再次正確讀取 DNA 序列的能力 ─ 就如同它「年輕」時候那樣！但重要的是，必須要找到一個能「重新開機」的「開關」。

為此，研究團隊開發了表觀基因組誘導性變化 (inducible changes to the epigenome, ICE) 小鼠，該小鼠 DNA 序列並未變化，但 DNA 折疊方式改變，ICE 可以快速造成許多臨時、快速癒合的 DNA 切口 (模擬日常生活中化學品、陽光和有害物質帶來的損害、導致衰老，只是速度加快許多)，這使得一歲的 ICE 小鼠的外表與行動都看起來像是兩歲年邁小鼠。

接著，研究人員選用了「Yamanaka factors*」中的 Oct4、Sox2 和 Klf4，將此「雞尾酒」注射到失明小鼠受損視網膜神經節細胞中，並透過餵食抗生素來啟動這三個基因表現，結果發現，失明小鼠竟恢復了大部分的視力！後續，他們也對大腦、肌肉、腎臟細胞進行試驗，同樣也可將細胞恢復到更年輕的狀態。

有趣的是，這樣的雞尾酒組合，只會讓細胞回到原來年齡的 50%~75%，不會回到 0 歲狀態 (可降低致癌風險)；至於這之中的詳細機制，目前還不清楚。

Sinclair 教授還提及，他們已經多次「重置」了小鼠的細胞，表示衰老「可以被逆轉不只一次」！目前他們已經在非人類靈長類動物中測試基因重置，不過，要進入人類的抗衰老臨床試驗，恐怕還要等上幾十年。不過，多吃蔬果、睡眠充足、適量運動、保持良好的社會互動等「健康行為」，或許也可以有效修復表觀基因組，因為已知採取「健康行為」的人，生物年齡往往也比較小。因此，在人類可以真正逆轉老化之前，我們還是乖乖地保持健康的生活方式吧！

* Yamanaka factors 指的是 Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc，這是一組蛋白質轉錄因子，在生產誘導多能幹細胞 (induced pluripotent stem cell, iPSC) 時具有關鍵作用。這些因子在胚胎幹細胞中高度表現，在成人體細胞中過度表達則可誘導出細胞的多能性；這些基因目前已成為長壽相關研究的重要工具，然而它們是一把雙面刃，過度暴露會導致細胞的身份被抹去、退回幹細胞狀態。

資料來源：CNN、BioSpace、Harvard