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除了心理諮商外，口服的抗憂鬱藥通常會作為重度憂鬱症的第一線治療方案。若症狀沒有改善，則會加重給藥劑量、提高服藥頻率、更換抗憂鬱藥物或合併另一種藥物使用。然而，若上述方法皆無法有效地減緩憂鬱症狀，使用非藥物性的神經直接刺激療法也是臨床上治療難治型憂鬱症的選項之一，包括電痙攣療法(ECT)、重複經顱磁刺激(rTMS)、深層腦部刺激(DBS)以及迷走神經刺激(VNS) (表格 1)。然而多數的神經直接刺激療法花費高且使用便利性低，患者須頻繁到醫療院所進行療程或進行侵入性手術，導致其臨床上使用率低。根據2014年的資料顯示，在美國患有精神疾病的患者僅有約0.25%會接受ECT治療 。

常見於治療難治型憂鬱症的神經直接刺激性療法

難治型憂鬱症的藥物治療選項有限

為了有效地治療難治型憂鬱症(TRD)，目前有兩個藥物採用合併藥物治療的方式，已被美國食品藥物管理署(FDA)核准用於治療TRD (表格 2)。第一種為2009年核准禮來的SYMBYAX，該藥物含有兩種抗精神疾病的藥物主成分：奧氮平(olanzapine)與百憂解(fluoxetine)；此產品仍存在同典型抗憂鬱藥物無法突破之瓶頸，包含：起效時間緩慢、每日口服容易遺忘而造成病情波動，以及常見之副作用(自殺意念、肥胖、嗜睡、注意力差等) 。第二種TRD藥物為2019年被核准嬌生/楊森(Janssen)之Spravato，其主成分為K他命的鏡像異構物之一(Esketamine)的鼻噴劑，於臨床試驗與口服SSRI或SNRI藥物合併使用於TRD病患，顯示出較單獨使用口服SSRI或SNRI更優越之療效。Spravato解決了難治型憂鬱症患者沒有治療方案的困境，其作用效果迅速，能快速達到症狀緩解，但其臨床上的副作用也相對明顯(暈眩、焦慮、解離(>40%)、鎮靜、噁心、血壓升高等)，且使用便利性低，每周須前往醫療院所一到兩次使用藥物，使用後需留院至少兩小時，確認副作用症狀解除後才能離院，因此其使用性受到限制 。