國際生醫新聞

胰腺神經內分泌腫瘤 (pancreatic neuroendocrine neoplasms, PanNENs) 是一種罕見腫瘤，占胰腺惡性腫瘤的 2-5%，占所有神經內分泌腫瘤 (NENs) 的 6-7%，估計年發病率為每 10 萬人中 0.48 例。

在過去 20 年裡，已有許多臨床試驗啟動，為晚期 PanNETs 患者提供了更多的治療選擇；但隨著全身治療方案的增多，臨床醫生為患者選擇最合適的治療方案或治療順序變得更具挑戰性。2020 年 Christie NHS 基金會信託基金會、曼徹斯特大學等單位的科學家在《Cancers (Basel)》發表的一則綜述中，整理了目前治療局部晚期或轉移性 PanNETs 的全身治療方案的資料，並強調必須根據患者自身、疾病狀態或藥物特徵選擇 PanNETs 患者治療方法、甚至是治療順序，最後述及該領域療法日後可以再著重、發展的部分，相當詳盡。以下為其重點：

現有療法類型
目前經 EMA 和 FDA 批准的全身治療藥物有：
體生長抑素類似物 (somatostatin analogues, SSA) 的 octreotide LAR、lanreotide autogel；標靶治療的 everolimus 與 sunitinib；肽受體放射性核素療法 (PRRT) 的 177Lu-dotatate；化療藥物 temozolomide、capecitabine、streptozocine、dzcarbazine、5-Fu 和 oxaliplatin；以及免疫療法中的 IFNα-2b。

體生長抑素類似物 (somatostatin analogues, SSA)
SSA 透過作用於體生長激素受體 (SSTR 1-5) 發揮作用。特性最為人所知的 SSA 是 octreotide LAR 和 lanreotide autogel，兩者主要作用於 SSTR-2 (在約 80% 的 PanNET 中都有表現) 和 SSTR-5。相比之下，新一代 SSA (pasireotide) 的作用範圍更廣 (SSTR-1、-2、-3、-5)。由於具有抗分泌作用，SSA 多年來一直僅用於控制症狀。

「PROMID」是首個有力證明 SSA 具抗腫瘤增生作用的 III 期隨機、安慰劑對照、雙盲研究；「CLARINET」則是評估 SSA 對 PanNETs 患者療效的關鍵性 III 期試驗。雖然還有許多研究嘗試開發 SSA 與其他抗腫瘤藥物的聯合治療，但遺憾的是，這些努力都沒有成功，目前在 PanNETs 中使用 SSA 的方法僅限於單藥策略。

標靶治療
標靶藥物是治療 PanNET 重要的一環。例如：
Everolimus 是被認為是抑制 mTOR 的有效策略，臨床試驗「RADIANT-1」、「RADIANT-3」已證實之。
Sunitinib 是一種多酪胺酸激酶抑制劑，可抑制 VEGFR-2 和 VEGFR-3、PDGFR、c-kit；III期雙盲、安慰劑對照臨床試驗「SUN111」顯示，sunitinib 比安慰劑更有臨床意義，疾病無惡化存活期 (PFS) 中位數得到改善。
* Everolimus 與 sunitinib 已被批准用於治療 PanNET 多年，雖然此二者具有一定的活性，但它們會給患者帶來明顯的毒性和 3/4 級副作用。
抗血管生成分子：pazopanib、cabozantinib、lenvatinib、surufatinib。

這些分子分別在幾項 II 期試驗中對 PanNETs 患者進行了測試。患者的 PFS 中位數從 11.7 個月 (pazopanib) 到 21.8 個月 (cabozantinib) 不等；在預期的腫瘤縮小等級 1 級 (moderate response) 中，lenvatinib 的反應率高達 42.3%，令人鼓舞。Surufatinib 的 III 期研究 (NCT02589821) 則顯示，surufatinib 可顯著改善進展性晚期胰 PanNET 患者的 PFS。至於 cabozantinib 的 III 期試驗 (NCT03375320) 則還在進行中，預計 2025 年完成。

其他表現不甚理想的分子，如：palbociclib (PARP 抑制劑)、ziv-aflibercept (新型 VEGF 抑制劑)、panobinostat (HDAC 抑制劑) 和 ganitumab (抗 IGF1R 抗體)，測試結果令人失望。將標靶藥物與其他藥物，如「sunitinib + evofosfamide」聯合治療，取得令人鼓舞的 ORRs (17.6%)，但造成的 3/4 級毒性比例非常高 (52.9%)，無法採用。

肽受體放射性核素療法 (peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）
PRRT 的本質是在核醫學診斷掃描的基礎上釋放放射性粒子。PRRT 由「螯合劑 (或連接體)」和「放射性治療粒子」 (90Y 或 177Lu) 組成，螯合劑 (或連接體) 的一側與 SSTR 配體結合，另一側與放射性治療粒子結合。
「NETTER-1」試驗是評估 PRRT 用於神經內分泌腫瘤 (NET) 患者的關鍵性 III 期研究，但招募的受試者為轉移性腸道 NET 患者，該試驗未納入 PanNET 患者。不過後續有研究探討了 177Lu-dotatate 對各種 SSTR 陽性 NET 患者的療效，該研究最終分析群體中包含了 197 名 PanNET 患者；在這個基線疾病惡化的 PanNET 患者亞群中，PFS 中位數 35.6 個月、總生存期中位數 80.7 個月。其生存期與針對腸道 NETs 患者的「NETTER-1」研究中的生存期相當，因此，PRRT 後來也被批准用於治療 PanNETs 患者。

化療
多年來，化療一直是分化良好的 PanNET 患者的一種治療選擇，建議侵襲性較強的患者採用化療；部分證據還表明，與非 PanNET患者相比，化療對 PanNET 患者的效用可能更大。NET 化療的主要藥物包括烷化劑 [streptozotocin (STZ)、temozolomide] 和氟嘧啶類 [5-fluorouracil (5-FU)、capecitabine]。研究中雖也有對單藥治療方案進行評估，但聯合用藥更受青睞，各項研究的反應率在 36%-56% 之間。
不過可惜的是，多數針對 PanNET 患者的化療研究都是回顧性系列研究或小型 II 期試驗。1992 年發表的唯一一項 III 期研究探討了「STZ + 5-FU」、「STZ + doxorubicin」或「單用 chlorozotocin」的療效，結果發現含 STZ 方案的反應率較高 (分別為 45%、69% 與 30%)；但「STZ+5-FU」再與 doxorubicin 或順鉑 (cisplatin) 聯合使用，則毒性升高且對 PFS 無幫助，故不推薦使用。
另外，temozolomide 已與 thalidomide、bevacizumab 或 everolimus 等標靶藥物聯合使用。目前最常用的化療組合是「temozolomide + capecitabine」(即 TemCap)。隨機 II 期試驗「E2211」顯示，無論腫瘤分級如何，TemCap 均能改善患者的生存期 (中位生存期 22.7 個月，對照組 14.4 個月)。

免疫療法
α-干擾素 (IFNα) 已在 NENs 治療領域應用多年，不過近年沒有太多新的進展。III 期試驗「SWOG S0518」針對晚期腸道 NETs，結果顯示與「bevacizumab + SSA」相比，「IFNα-2b + octreotide LAR 20mg」並未顯示出優越性，儘管 PFS 中位數略長 (分別為 15.4 個月與 16.6 個月)，但兩者療效相當。此外，PanNETs 患者使用檢查點抑制劑進行免疫治療的結果也令人失望。

治療選擇的考慮因素
制定個人化治療計畫
晚期疾病的治療選擇不僅取決於腫瘤的特異性特徵，還取決於治療目的及其他因素。病理分級、功能性與非功能性疾病、腫瘤負荷、肝臟受累程度以及之前接受的治療，可能都會影響未來的治療方案；另外，其他個體因素，如高血壓、糖尿病、肺部病史等，在選擇療法時也都必須列入考慮。總之，多學科方法對於治療罕見疾病患者至關重要，建議將患者轉診至 NET 專職團隊。

確定治療順序的挑戰
臨床醫生目前在治療晚期 PanNETs 患者時面臨的主要挑戰，已不僅是難以選擇一線療法，而且難以選擇後續療法。雖然治療指南提供了一個簡化框架，但一種特定的排序策略並不一定不適用於其他患者，每次更換治療方案時，也都需要在多學科背景下重新審視患者的個體特徵，才能為患者提供最佳的治療順序策略。

近年，對局部晚期甚至轉移性 PanNET 採用手術前輔助治療方法，並對一線系統性治療有反應者進行手術治療是一種潛在的策略。部分研究報告了手術前以 PPRT 治療，可以獲得良好療效和 R0 切除 (完全切除所有可見的腫瘤)；但這還需要在更大規模的研究中加以驗證。

此外，進行其他系統治療的同時是否該維持 SSA 還存在爭議；大多數 PanNET 都是非功能性的，延長 SSA 應用的生存優勢尚不明確。但也有證據顯示：SSA 與 PRRT 聯用、可更有效地阻斷 SSRT，可能可以延長患者的 PFS 與總生存期；SSA 與標靶藥物 everolimus 聯用可與 PI3K/AKT/mTOR 通路產生協同作用；SSA + bevacizumab 再與「節拍式化療」(metronomic chemotherapy，如 capecitabine 或 temozolomide) 聯合應用，在反應率方面取得了一些有希望的結果 ─ 尤其是在 PanNET 患者中。在使用 temozolomide 的研究中，有人認為長期服用細胞毒性藥物會誘導 MGMT 的消耗，這可能是觀察到反應的潛在原因，但也都還需要進一步探討。

未來展望
雖然單藥治療策略已被證明有效，但晚期 PanNETs 患者的全身治療未來可能依賴於聯合療法。不過以聯合療法追求協同效應的資訊還很有限，因此，未來還需要在臨床試驗中嘗試將不同作用機制的治療方法結合起來，以獲得更多療效優勢和克服耐藥性問題。

該領域正在進行的臨床試驗，在設計上也發生了重大變化，從探索「標靶藥物+其他分子」逐漸轉向探索「在其他治療策略的基礎上增加化療」的可行性。SSA 除了作為 PanNETs 的一線選擇外，還需要擴大研究範圍，以評估 SSA 的作用。

目前正在研究「在手術前、後輔助治療中單獨或與其他療法聯合使用放射性同位素治療」的效果。然而，未來探索 PRRT 應用的前瞻性隨機試驗需要明確患者的選擇，包括治療反應的預測性生物標誌物 (除 SSTR 的表現外)。此外，透過改進治療前測量器官和腫瘤照射劑量的劑量測定技術，建立一種更加個人化的方法，可根據個體特徵 (疾病、年齡和合併症等) 為每位患者擬定最佳的 PRRT 方案。

免疫療法在 PanNET 患者中的作用還需要進一步的研究，或許，需要一些「發散性」思維，例如可能需要採取將免疫「冷」腫瘤轉化為「熱」腫瘤的策略。

總而言之，由於治療方案的不斷擴大，晚期 PanNET 患者的治療變得越來越複雜。主要目標是在多學科討論的基礎上制定個人化治療策略，不僅在首次發病時如此，在改變治療方案時也是如此。治療決策應依據與患者和腫瘤相關的因素，以及對細胞再生或穩定效果的需求。在治療晚期 PanNET 患者時，需要對不同治療策略的選擇進行研究，包括 SSA、標靶治療、PRRT、化療和/或免疫療法的聯合或依序治療，並需要開發新的預後和預測生物標誌物。

資料來源：Cancers (Basel) (doi: 10.3390/cancers12071988)、The Lancet Oncology (doi: 10.1016/S1470-2045(20)30493-9)、ClinicalTrials.gov