《癌症》新的研發方向!! 代謝開關「PPARβ/δ」攸關形成記憶型 T 細胞及對抗腫瘤免疫力至關重要 (專業閱讀)
1. 記憶型 CD8+ T 細胞 (Tcm) 的形成
2. PPARβ/δ 是 Tcm 轉化、存活的關鍵
洛桑大學路德維希癌症研究所的一項新研究發現，代謝開關「PPARβ/δ」對於記憶型 T 細胞的生成和抗腫瘤免疫至關重要。這項研究已發表在《Science Immunology》期刊上。
記憶型 CD8+ T 細胞 (Tcm) 的形成
當殺手 T 細胞 (CD8+ T 細胞) 被其目標抗原激活時，它們會啟動一種「在大多數其他健康細胞僅在缺氧時才使用的代謝途徑」─ 有氧糖酵解 (aerobic glycolysis)，此代謝途徑可支持殺手 T 細胞增殖和摧毀其目標細胞的能力。不過，大多數殺手 T 細胞在清除感染後會死亡，僅少數會轉化為記憶型 CD8+ T 細胞 (Tcm)，這些細胞會在體內循環，當再次遇到相同病原體時即可快速引發免疫反應。為了實現這種「轉化為 Tcm」的目標，T 細胞會關閉有氧糖酵解代謝途徑，並以其他方式調整其新陳代謝，以便長期存在於組織或血液循環中。
PPARβ/δ 是 Tcm 轉化、存活的關鍵
在這項研究之前，人們並不清楚 T 細胞是如何做到這一點的。由於已知 PPARβ/δ 可活化 Tcm 特有的許多代謝過程，因此研究人員假設該基因可能在 Tcm 形成中發揮關鍵作用。接著他們分析了多年前已經接種過黃熱病疫苗的人的免疫學基因表現資料，發現在他們的 Tcm 中，PPARβ/δ 也有大量產生。在實驗方面，研究人員有了以下的發現：
1. 在小鼠身上的研究表明，PPARβ/δ 並不是在「對病毒感染的免疫反應高峰期」這個階段活化 T 細胞，而是在「反應消退之後」才活化 T 細胞。
2. 如果 CD8+ T 細胞無法表現 PPARβ/δ，它們就無法進行成為循環 Tcm 所需的代謝轉換。
3. 擾亂 PPARβ/δ 表現會損害這些 Tcm 和駐留腸道記憶 T 細胞在感染後的存活。
4. TCF1 (一種已知對 Tcm 快速增殖至關重要的蛋白質) 的表現會調節 T 細胞中的 PPARβ/δ 途徑。TCF1 的表現，也是腫瘤中發現的一種 CD8+ T 細胞亞群 [先驅耗竭 T 細胞 (progenitor exhausted T cell)] 的特徵。這些先驅耗竭 T 細胞有兩種有兩條路可走：一是完全喪失活力，成為「終端耗竭」的 T 細胞；二是在適當的刺激 (例如檢查點阻斷免疫療法) 下，增殖產生可殺死病原體或癌細胞的「效應」CD8+ T 細胞。
5. PPARβ/δ 途徑抑制了先驅耗竭 T 細胞走向「終端耗竭」的趨勢。
6. 刪除 T 細胞中的 PPARβ/δ 基因，會導致黑色素瘤小鼠模型中先驅耗竭 T 細胞的丟失。
7. 為了評估治療潛力，研究人員將 T 細胞暴露在一種可刺激 PPARβ/δ 活性的分子中，並將這些處理過的細胞輸入黑色素瘤小鼠體內。結果發現，比起未經處理的細胞，這些經過處理的 T 細胞有效地延緩了小鼠黑色素瘤腫瘤的生長，並且具有「準備走向產生效應 T 細胞」的先驅耗竭 T 細胞的生化特徵。
綜上所述，研究人員認為，PPARβ/δ 訊號傳導可能會是未來改善 T 細胞媒介的抗腫瘤免疫療法時，一種有希望的方向。
資料來：Medical Xpress、ScienceDaily
