國際生醫新聞

1. 表觀遺傳編輯，不改變 DNA 序列也能顯著增加 FSHD 患者肌肉量
2. 「數位分身」化身臨床對照組，精準模擬疾病進程並優化罕病研究設計
3. EPI-321 採用 AAV 病毒載體，強化免疫抑制方案將有助降低肝損傷風險

Epicrispr Biotechnologies 在近期舉行的 FSHD 國際研究大會 (FSHD International Research Congress) 上，發表了其針對「顏面肩胛肱骨型肌肉失養症」(facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD) 之表觀遺傳編輯療法 EPI-321 的初步臨床數據。該公司是目前少數投入表觀遺傳編輯臨床試驗的生技公司之一，也是首家將此技術應用於 FSHD 患者的企業。此種新興療法與傳統基因療法不同，其核心在於透過靜默 (silence) 特定基因來改變基因表現，而非永久更動患者的 DNA 結構。

表觀遺傳編輯，不改變 DNA 序列也能顯著增加 FSHD 患者肌肉量
初步的研究數據顯示，在接受低劑量 EPI-321 治療的 3 名受試者中，其瘦肌肉量在 6 個月後平均增加了 0.8 磅 (約 3% 的體積增幅)。Epicrispr 執行長 Amber Salzman 表示，這項發現意義重大，因為過去從未有任何針對 FSHD 的療法能讓患者的瘦肌肉體積產生增長。此外，在 5 名接受治療 3 個月的患者中，研究團隊觀察到與 DUX4 基因相關的生物標記有所下降 (DUX4 基因在健康成人中通常處於休眠狀態，但在 FSHD 患者體內會異常活化導致肌肉萎縮，而 EPI-321 的設計正是為了精準靜默該基因)。

「數位分身」化身臨床對照組，精準模擬疾病進程並優化罕病研究設計
除了醫療技術的突破，Epicrispr 在臨床試驗中還引入了人工智慧「數位分身」(digital twins，或稱「數位孿生」) 技術作為對照組。該公司與 Springbok Analytics 合作，利用 FSHD 的自然史數據建立預測模型，模擬患者在不接受治療的情況下的疾病進程。這項技術對於受試者人數稀少的罕見疾病研究尤為重要，能避免讓脆弱的患者接受安慰劑治療，同時解決隨機對照試驗在倫理或招募上的困境。透過全身 MRI 掃描與熱圖 (heat maps) 視覺化分析，研究顯示真實患者的肌肉在 6 個月後多呈現增長 (綠色)，而其對應的「數位分身」則多呈現萎縮 (紅色)，並預測「數位分身」在此期間的肌肉體積將下降近 4%。

EPI-321 採用 AAV 病毒載體，強化免疫抑制方案將有助降低肝損傷風險
在安全性方面，目前共有 9 名受試者參與兩種不同劑量的試驗，低劑量組中曾有 1 名患者出現嚴重的肝酶升高，但並無產生後續併發症。由於 EPI-321 使用 AAV 病毒載體進行傳遞，而該技術過去曾在其他藥廠的試驗中引發肝衰竭風險，因此 Epicrispr 在高劑量組中採取了更嚴格的免疫抑制方案，包含併用 sirolimus、rituximab 及 prednisone，故目前高劑量組的 3 名患者並未出現嚴重不良事件。該公司預計在今年底公布更多數據，並計劃於 2027 年年中完成 I/II 期臨床試驗的完整資料收集。

關於 Epicrispr Biotechnologies
Epicrispr Biotechnologies 成立於 2018 年，專注開發以「表觀遺傳調控」為核心的新一代基因療法。該公司擁有獨特的表觀遺傳調控平台「GEMS」(Gene Expression Modulation System)，可透過「啟動、抑制、或抑制＋替換」等多種方式精準調節基因表現，並以高度模組化的方式打造可客製化的療法。Epicrispr 的技術強調「不改變 DNA 序列、僅調控基因表現」，具備單次治療、持久作用、且不受突變類型限制的優勢；Epicrispr 目前已建立涵蓋多種罕見疾病的產品線。Epicrispr 已完成至少兩輪募資，最新一筆為 2025 年 3 月的 6,800 萬美元 B 輪融資，將用於持續推進其表觀遺傳工程療法的臨床開發。

(Pipeline 圖片來源：https://epicrispr.com/pipeline/)

GEMS 表觀遺傳調控平台
Epicrispr 的「GEMS」，是該公司的表觀遺傳調控平台，Epicrispr 期望以此平台開發出靈活的治療方法，可以在不改變 DNA 序列的情況下調節基因表現。GEMS 構建體與突變無關 (因為它們是作用在基因的調控區域)，並可透過無數種方式微調基因的轉錄。每個 GEMS 構建體都有三個基本組成部分：DNA 結合蛋白質、一個或多個引導 RNA (guide RNA)，以及一個或多個調節因子。當目標序列與客製化的引導 RNA 配對時，DNA 結合蛋白質就能夠識別並與目標序列結合；之後，調控因子便可透過多種方式客製化基因表現狀態，包括活化或抑制基因轉錄，或在基因位點上添加或移除表觀遺傳標記。迄今為止發現的轉錄和表觀遺傳調控因子的活性範圍很廣，從短暫到持久，從微弱到強烈，從小規模到大規模，它們對基因轉錄的影響各不相同。透過將多個調控因子串聯到一個 GEMS 構建體中，將可以對目標基因產生更具專一性的影響。

(圖片來源：https://epicrispr.com/science/)

資料來源：Endpoints News、Epicrispr Biotechnologies