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什麼是亨丁頓氏症?
亨丁頓氏症 (Huntington's disease) 是一種罕見的家族性顯性遺傳疾病，成因是第四對染色體內 DNA 中的核苷酸的重複序列 「CAG」過度增加，引發腦部神經細胞持續退化、萎縮，最終導致不自主的肌肉運動、僵硬、語言失調、智能減退等。多數患者於 30-40 歲發病，僅少數會於 20 歲前發病。

過去幾十年來，生物學家一直在進行篩選，有系統地於小鼠、果蠅、秀麗隱桿線蟲等模式生物中，以「剔除單一基因、再觀察其對細胞存活的影響」的方式，努力地前進。

現在，麻省理工學院的神經科學家，使用了一種全新的方法，已經快速而全面地篩選小鼠腦中大約 22,000 個基因，鑑定出數百種神經元存活所必須的基因，並找出一個基因，可以協助細胞對抗亨丁頓舞蹈症所產生的突變蛋白質的毒性。

研究人員建立了幾個遺傳物質資料庫，可用於關閉小鼠基因組中特定基因的表現，例如短髮夾 RNA (short hairpin RNA, shRNA，可干擾特定 mRNA) 以及 CRISPR 技術 (可破壞或剃除細胞中特定基因)。這些資料庫中的物質是由載體病毒傳送，每個病毒帶有一個可以辨識單一基因的元件。由於小鼠腦部有大約 22,000 個基因、平均每個基因可被 4-5 個 shRNA 或 CRISPR 辨識，因此，資料庫中必須有 80,000-100,000 種攜帶元件的載體病毒，以確保所有基因都可以被辨識到。但要如何運用如此大量的載體病毒進行研究呢？科學家開發一種方式，使病毒溶液高度濃縮，並將其直接注射至大腦的紋狀體 (striatum) ─ 一個參與協調運動控制、認知、情緒的大腦區域，也是受亨丁頓氏症影響最大的區域，並與帕金森氏症、自閉症、吸毒成癮有關。

注射載體病毒資料庫後七個月，有大約 25% 的大腦細胞受到影響，此時研究人員對神經元中的所有基因組 DNA 進行定序與分析，並認為：如果特定基因對於神經元的生存是必需的，那麼這些基因被剔除了的細胞將死亡，使得在總細胞群中，這些 shRNA 或 CRISPR 元件被偵測到的機率就會降低。藉此，科學家找出了數百種神經元生存時所必需的基因，其中有許多在過去被認為與神經元存活無關的基因，例如代謝蛋白質的相關基因。

此外，研究人員在患有亨丁頓氏症的小鼠模型中，篩選出了一個可能的藥物標靶 ─ Nme 基因家族。此基因家族過去僅知與癌症轉移相關，但 MIT 的研究團隊卻發現，該家族中的 Nme1 基因若是缺失，由它調節的「與蛋白質正確處理」相關的基因就無法表現，進而導致亨丁頓突變蛋白質在大腦中累積；而當於亨丁頓氏症的小鼠模型中回填 Nme1 基因表現時，小鼠的亨丁頓氏症症狀會有所改善。

由於目前對於亨丁頓氏症，僅能使用藥物減緩不自主動作或是情緒方面的問題，無法治癒疾病，因此，Nme 基因家族與亨丁頓氏症相關的發現，將可做為疾病治療的一個標靶。尤其，目前已經有一些靶向 Nme1 基因的化合物、原本要用於治療癌症的研究，或許，這些化合物對於改善亨丁頓氏症症狀也將有所幫助。

資料來源：麻省理工學院，罕見疾病基金會