國際生醫新聞

美國 FDA 腫瘤藥物諮詢委員會 (ODAC) 10 月 4 日以 14:6 的投票結果，支持 US WorldMeds 公司的候選藥物二氟甲基鳥胺酸 (difluoromethylornithine, DFMO；亦稱 eflornithine) 用於降低高危神經母細胞瘤 (high-risk neuroblastoma, HRNB) 兒童患者的復發風險。此一決定可能開創先例，因此相當受到重視。

本次用於申請的數據，是來自於臨床試驗「NMTRC003/3b」(亦被簡稱為「3b 臨床試驗研究」)，該研究特別之處在於，它沒有自己的對照組，而是提交了另一項臨床研究「ANBL0032」，作為外部對照資料；「ANBL0032」中評估了神經母細胞瘤患者幹細胞移植後、以 isotretinoin 治療時，是否同時使用 dinutuximab、aldesleukin 和 sargramostim 的情況。

不過，由於 FDA 過去從未依靠單一的外部對照試驗來支持腫瘤領域藥物的審批，考量到這種情況以及這項獨特臨床試驗的背景，因此 FDA 尋求諮詢委員會的意見。以下為 FDA、製藥商與委員會各方的觀點：

FDA 的觀點

FDA 表示，神經母細胞瘤患者未得到滿足的醫療需求很高，特定的外部對照資料來源和「傾向評分匹配分析」結果影響了 FDA 在這種情況下考慮外部對照設計的意願。

此外部對照試驗的優勢有：先前臨床試驗所確定的自然病史、經 FDA 驗證的 ANBL0032 資料來源、相似的追蹤方案，以及對於觀察指標的定義與確認方式相當。然而，FDA 也承認外部對照資料存在「固有的侷限性」，例如招募的時間不同、解釋研究性干預的估計治療效果等。此外，「3b 研究」與 ANBL0032 之間還存在一些不匹配的臨床特徵，包括患者人口統計學特徵 (如種族和社會決定因素等)，以及從診斷到幹細胞移植的天數和移植方案等治療相關特徵。

不過，FDA 還是認為，US WorldMeds 的主要分析與 FDA 的敏感性分析 (如：研究設計和資料、未測量的混雜變數以及替代統計方法) 一致。

US WorldMeds公司 的立場

「3b 研究」於 2012 年啟動，該研究的初步結果優於研究者的預期，2020 年，FDA 還根據與 ANBL0032 外部對照資料相匹配的傾向得分，授予了 二氟甲基鳥胺酸 (difluoromethylornithine, DFMO；亦稱 eflornithine) 突破性治療資格。

US WorldMeds 表示，DFMO 的耐受性普遍良好，需要調整劑量的患者很少 (11.9%)，需要停藥的患者更少 (5.1%)；並認為 DFMO 療法的風險可以透過產品仿單的建議得到控制。

諮詢委員會的決定

投下贊成票的委員認為，DFMO 療法的毒性相對較低，其預期的益處將大於治療風險。不過，委員們不否認，他們也擔心這樣的投票結果，會導致今後在類似的罕見和難以研究的適應症中申請藥物時，對臨床證據的要求會越來越高；投反對票的委員也提出了類似的擔憂。

二氟甲基鳥胺酸 (difluoromethylornithine, DFMO；亦稱 eflornithine)

DFMO 是一種鳥胺酸脫羧酶 (ornithine decarboxylase, ODC)。ODC 在多元胺合成中有著關鍵作用，也是 MYCN 的轉錄靶點，抑制這一過程可抑制腫瘤的生長和形成。患者口服 DFMO 2 年並追蹤持續追蹤至患者死亡或 DFMO 治療後 5 年，再分析其無事件生存期 (EFS) 和總生存期 (OS)。主要觀察指標是比較「3b 研究」與 ANBL0032 試驗中前期緩解患者的 2 年 EFS。結果顯示，「3b 研究」的 EFS 為 85%，ANBL0032 試驗中則為 70%。

安全性方面，311 名患者中，69.5% 接受了至少 1 年的治療，中位治療時間為 2 年。43.7% 的患者出現 3 級或 4 級不良事件，包括聽力減退 (11.9%)、丙胺酸胺基轉移酶升高 (11.9%)、天冬胺酸胺基轉移酶升高 (6.8%)、發熱 (4.2%)、貧血 (3.9%) 和嗜中性白血球減少 (3.5%)。11.9% 的患者需要調整劑量，5.1% 的患者停藥；16% 的患者出現嚴重不良反應，但沒有患者因不良反應而死亡。

DFMO 有發生嚴重毒性反應的風險，其中最常見的是耳毒性：12.9% 的患者聽力損失比基線至少惡化了 1 級，12.2% 的患者聽力損失惡化到 3 級 (即需要助聽器等干預措施)。

在調整劑量或停止用藥的患者中，63% 的患者聽力有所改善或恢復到基線水準。而停藥的患者中，約有 2% 的患者是因聽力受損而停藥。

資料來源：Targeted Oncology、BioSpace