國際生醫新聞

2. Sage Therapeutics 的 dalzanemdor
(1) 作用機制：一種潛在的首創 NMDA 受體正向異位調節劑 (positive allosteric modulator)。
(2) 研究進展：今年六月公布的一項小型 II 期試驗數據顯示，第 28 天的 HD-Cognitive Assessment Battery 綜合評分，dalzanemdor 與安慰劑之間存在「微小的數值差異」，部分觀察家對此持謹慎、保留態度。但公司表示其他預設分析顯示出潛在的正面趨勢。
(3) 目前狀態：正在進行 II 期試驗「DIMENSION」，預計今年稍晚公佈結果。

3. uniQure 的 AMT-130
(1) 作用機制：一種 microRNA 基因療法，透過抑制突變 HTT 蛋白質的產生來發揮作用。
(2) 研究進展：I/II 期試驗的 24 個月中期數據顯示，AMT-130 可減緩疾病惡化，且具劑量依賴性。
(3) 目前狀態：已獲得美國 FDA 授予的孤兒藥物、快速通道和再生醫學先進治療指定，並計劃與 FDA 討論加速開發途徑的可能性。

Gene therapy product candidate AMT-130 consists of an AAV5 vector carrying an artificial micro-RNA specifically tailored to silence the huntingtin gene, leveraging our proprietary miQURE™ silencing technology. The therapeutic goal is to inhibit the production of the mutant protein (mHTT). Using AAV vectors to deliver micro-RNAs directly to the brain for non-selective knockdown of the huntingtin gene represents a highly innovative and promising approach to treating Huntington's disease.

4. Wave Life Sciences 的 WVE-003
(1) 作用機制：一種反義寡核苷酸 (antisense oligonucleotide)，可選擇性地作用在突變 HTT 的 mRNA 上、降低突變 HTT 蛋白質表現，但不影響正常 HTT 蛋白質的產生。RNA 藥物是透過化學鍵連接的合成核糖核酸 (RNA) 或脫氧核糖核酸 (DNA) 的短鏈（也稱為寡核苷酸）。 Wave 的寡核苷酸旨在與人類細胞內的信使 RNA (mRNA) 鏈結合，修復、恢復或減少蛋白質，從而治療疾病。
(2) 研究進展：Ib/IIa 期試驗結果顯示，經過 24 週的治療後，WVE-003 使患者腦脊液中的 mHTT 含量較安慰劑下降了 46%。
(3) 目前狀態：與武田 (Takeda) 的合作已於十月結束，Wave Life Sciences 正與監管機構討論支援加速批准的臨床開發途徑。

5. Roche 與 Ionis Pharmaceuticals 的 tominersen
(1) 作用機制：一種經腰椎穿刺進入腦脊液中給藥的反義寡核苷酸療法(antisense oligonucleotide)，可減少所有形式的 HTT 的產生，包括其突變變體 mHTT。
(2) 研究進展：曾於 2021 年終止一項 III 期試驗「GENERATION HD1」，原因是中期數據表明該療法並未使參與者受益；但事後分析顯示 tominersen 可能有益於病況較輕微的年輕成年患者。
(3) 目前狀態：正在進行 II 期臨床試驗，試驗對象為患有前驅期亨丁頓氏症或處於疾病早期階段的患者。在美國和歐洲獲得了治療亨丁頓氏症的孤兒藥資格，並在歐洲獲得了相同適應症的優先藥物 (PRIME) 稱號。

公司發現和開發以 RNA 為目標的改變生命的藥物方面擁有豐富的歷史，RNA 是一種執行 DNA 中編碼的遺傳指令的分子。如今，致力於利用先進技術來開發靶向RNA 和DNA 並與之相互作用的藥物，以治療各種疾病——從常見的心臟代謝疾病到難治性的神經系統疾病，以及很少或根本沒有有效治療選擇的罕見疾病。

延伸閱讀：《亨丁頓氏症》毒性問題!! PTC Therapeutics 小分子藥「PTC518」 II 期試驗在美喊卡！澳洲、歐洲持續進行中 (必讀)

亨丁頓舞蹈症的常見症狀

從發病開始，病人的行為能力會持續退化，起初是輕微的不自主肌肉活動、情緒影響等；接著逐漸失去工作、自理生活的能力；最終則是會無法下床活動及說話。依據現有統計資料，病人可能會在發病後十至四十年之內死亡。常見的症狀有以下幾類：
運動相關的症狀：包含不自主及自主的肢體運動、不自主的肢體抽動、肢體僵硬、肌肉攣縮、緩慢或不正常的眼球活動、步態不穩、不易平衡、吞嚥、說話困難、認知功能的影響、無法正常的組織、解決問題、思考、行為上出現莫名的堅持、缺乏控制衝動的能力，做出不經思考的行為、無法認知自身的行為、在思考、組織詞彙的時候較為緩慢、不易學習新知)、精神情緒的影響(不僅是對於罹患疾病的反應，也與疾病導致的神經系統惡化有關、易怒、悲傷或冷漠、缺乏社交，與社會孤立、失眠、疲憊、缺乏精力、經常有輕生、死亡的想法、強迫症（反覆、強迫性的思考與行為）、躁症（情緒高漲、過度自信、衝動行為等）、躁鬱症和體重減輕。

亨丁頓舞蹈症是最具代表性的體染色體顯性遺傳單基因遺傳疾病，它的成因主要來自於第四號染色體上的HTT基因發生變異，這個基因負責製造稱為「亨丁頓蛋白」的蛋白質，此基因變異會導致該基因的重複序列次數異常倍增，讓該基因無法製造正常的蛋白質，進而對神經細胞和神經系統功能造成重大影響。HTT基因中有一段由胞嘧啶 （cytosine）、腺嘌呤（adenine）及鳥嘌呤（guanine）組成的三核苷酸重複序列（CAG repeat），正常的三核苷酸重複序列數目為10~26次，當這三核苷酸重複的數目變得異常的多時（高於36次），該基因的功能就會出現異常。(

資料來源：BioSpace、Ionis Pharmaceuticals、Huntington's Disease News、雙和醫院、各公司網站