國際生醫新聞

1. FDA 對罕見疾病藥物開發態度轉變
2. 藥廠積極尋找新生物標記、改變臨床試驗設計
3. 率先挑戰新審批模式的罕病療法開發公司
4. 加速批准仍有爭議，但為罕病藥物開發重要途徑
5. FDA 態度與審批模式轉變的影響與契機

延伸閱讀:《FDA》加速審批(Accelerated Approval, AA)爭議延燒！美國 FDA 提新指導方針: 「替代觀察指標」可以預測臨床益處、但本身並非臨床益處指標

FDA 對罕見疾病藥物開發態度轉變
近期，美國 FDA 將首次考慮「根據新的生物標記作為試驗結果，而非傳統的安慰劑比較」，來加速批准三種針對罕見疾病的候選藥物。此舉被視為消除罕見疾病藥物開發障礙的機會，也代表 FDA 對於「使用生物標記」抱持更開放的態度，允許藥廠透過單一臨床試驗和後續的驗證數據來證明藥物療效。FDA 還啟動了「罕見疾病創新中心」，目的在統一藥物評估部門 CDER 和 CBER，建立一致的評估框架。

藥廠積極尋找新生物標記、改變臨床試驗設計
面對 FDA 的轉變，藥廠與生技公司正積極尋找新的生物標記，並設計臨床試驗以符合加速批准的要求。部分公司還會採取平台技術，同時針對多種疾病進行藥物開發。此外，藥廠也將積極與監管機構合作，共同推進罕見疾病的治療。

率先挑戰新審批模式的罕病療法開發公司
本次受關注的重點，是 Denali、Regenxbio 與 Ultragenyx 所開發的候選藥物，分別針對黏多醣儲積症 (mucopolysaccharidoses, MPS) 中的韓特氏症 (Hunter syndrome) 與聖菲利柏氏症 (Sanfilippo syndrome)，所採用的生物標記，皆為患者體內硫酸乙醯肝素 (heparan sulfate) 的含量。

其中，Denali Therapeutics 正在開發治療韓特氏症的藥物 DNL310 (tividenofusp alfa)，預計將在今年初向 FDA 提交加速批准申請，並從 II/III 期試驗的第二部分取得驗證數據。Regenxbio 亦針對韓特氏症開發基因療法 RGX-121，並計劃在今年第一季完成申請，預計 FDA 將在 2025 年底前做出決定。Ultragenyx 則是致力於開發治療聖菲利柏氏症的新型體內基因療法 UX111 (rebisufligene etisparvovec)，該公司已於去年底提交加速批准申請，並計劃從 I/II/III 期試驗的最後一批實驗中取得驗證數據；Ultragenyx 執行長 Emil Kakkis 表示，患者的硫酸肝素水平可在 2-3 週內下降，使他們有信心他們是在治療該疾病的根本原因，而非下游效應。

值得注意的是，此二疾病皆為單一酵素突變所引發的疾病。Denali 的首席醫療長 Carole Ho 認為，針對單一酵素突變所引發的疾病，若能停止特定底物 (substrate) 的累積並加以矯正，理論上將可以獲得臨床效益。這也意味著，未來有機會開發出針對其他單一酵素突變疾病的藥物，例如囊腫性纖維化 (cystic fibrosis) 和亨丁頓舞蹈症 (Huntington's disease) 等由單一基因突變引起的疾病。

加速批准仍有爭議，但為罕病藥物開發重要途徑
FDA 加速批准的做法並非沒有爭議。Sarepta 的裘馨氏肌肉失養症 (Duchenne muscular dystrophy) 的基因療法，在批准過程中就曾引發內部歧見，業界監督機構 ICER 也對其可能轉為全面批准表示反對。儘管如此，加速批准仍被視為是推動罕見疾病藥物開發的重要途徑。TD Cowen 分析師 Yaron Werber 認為，以經驗證的生物通路為基礎來尋找生物標記，是合理且快速的方法。

國 FDA 制定的「加速批准計畫」(Accelerated Approval, AA)，目的在加速審核治療嚴重或危及生命的疾病、或可滿足特定醫療需求的藥物，允許藥廠根據可能預測臨床益處的替代觀察指標 (例如生物標記物) 獲得藥物批准，條件是藥廠必須進行確認性試驗，才能將加速批准轉換為一般核准。然而，該計畫近年來備受爭議，因為一些受到關注的藥物雖透過加速批准上市，卻在之後的確認性試驗中失敗。例如，輝瑞 (Pfizer) 的鐮刀型紅血球疾病 (SCD) 治療藥物 Oxbryta，2019 年 11 月取得加速批准，但因為臨床試驗數據顯示，接受 Oxbryta 治療的患者死亡和出現併發症風險上升，故 9 月底宣布從市場上全面撤回該藥物，並主動結束正在進行的臨床試驗。

FDA 態度與審批模式轉變的影響與契機
FDA 對罕見疾病藥物開發態度的轉變，將為生技公司帶來新的經濟機會。由於不同的罕見疾病在遺傳和盛行率上差異大，若要採用傳統的藥物開發模式，將會面臨許多挑戰 (例如：患者人數過少，無法進行符合規定的大規模試驗等)；現在，藥廠可望透過生物標記，更有效率地證明藥物療效、加速審批流程，並降低開發成本。此舉將有助於鼓勵藥廠投入資源以開發罕見疾病藥物，特別是針對極小患者族群的藥物，以為患者提供更多治療選擇。

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資料來源：Endpoints News、Biospace