國際生醫新聞

1. 傳統血栓理論不足以解釋 COVID-19 微血管病變
2. 病患組織證據：異常沉積物來自於紅血球細胞膜
3. 動物模型驗證關鍵機制：壞死性凋亡與補體活化
4. 對「因」下藥才有用，但須謹慎權衡以防出血

近日一份由雪梨大學領導、發表於《自然》(Nature) 期刊的研究發現，在 COVID-19 重症患者中，微血管阻塞的主要因素是紅血球在瀕死內皮細胞處破裂，而非原先預期的纖維蛋白和血小板血栓。這項研究揭示了 COVID-19 大流行期間重症患者微血管遭受嚴重損傷的原因，而此損傷被認為與突發器官衰竭和持續數月的長新冠症狀有關。

傳統血栓理論不足以解釋 COVID-19 微血管病變
在先前，標準的血栓形成模型 (由纖維蛋白和血小板形成的微血管血栓) 一直難以解釋 COVID-19 中微血管功能障礙的嚴重程度，抗凝血療法的效果也僅顯示出中度的益處，這暗示 COVID-19 微血管病變可能遵循不同的機制。這項研究的目的即在確定「紅血球溶血」是否是微血管阻塞的原因，而非血栓形成。

病患組織證據：異常沉積物來自於紅血球細胞膜
研究使用了 COVID-19 患者的屍檢組織進行評估。結果顯示，內皮細胞表面標記物普遍丟失，細胞完整性受損，高達 50% 的血管顯示內皮細胞脫落跡象。此外，研究人員還檢測到血管壁沿線沉積了一種無細胞、富含蛋白質的物質。這種物質對 CD235 (一種紅血球細胞膜標記物) 染色強烈，但對纖維蛋白、血小板或 DNA 的染色無反應，意味著這是來自裂解紅血球的細胞膜、聚集在壞死內皮細胞周圍。

與非 COVID-19 急性呼吸窘迫症的對照組相比，COVID-19 組織顯示出更頻繁的紅血球溶血，此溶血現象出現在腎臟、肝臟和心臟高達 45% 的微血管中，而肺部受累程度最低。相關成像證實了內皮細胞損傷與破裂紅血球膜碎片之間存在空間關聯。值得注意的是，來自非 COVID-19 患者 (如心肌梗塞、中風和腸道缺血) 的屍檢樣本顯示出與 COVID-19 病例相似的內皮細胞壞死、紅血球細胞膜沉積和微血管阻塞模式。

動物模型驗證關鍵機制：壞死性凋亡與補體活化
該研究還利用小鼠模型驗證了關鍵機制：內皮細胞的壞死性凋亡 (necroptosis) 會觸發補體活化，進而導致附近的紅血球破裂，而其細胞膜碎片會黏附並累積在受傷的血管壁上，形成物理性的阻塞物、阻止血流灌注，且這個過程獨立於傳統的血小板和纖維蛋白凝血途徑。而這也解釋了為何抗凝血劑通常無法恢復 COVID-19 中的微血管血流。

對「因」下藥才有用，但須謹慎權衡以防出血
此外，研究中也發現，阻斷壞死性凋亡、抑制終末補體或清除游離血紅素等方式可減少血管阻塞並改善組織血流灌注，是潛在的治療方法；然而，作者也強調，破壞這個系統也可能會增加出血風險，突顯了保護作用和止血作用之間的兩難，必須小心權衡。

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資料來源：Medical Xpress、Bloomberg