國際生醫新聞

1. 傳統雙股螺旋易觸發免疫警報，曾致多家生技新創研發受挫
2. 單股環狀技術規避免疫監測，發表於 Nature 證實低毒效能
3. 臨床試驗啟動與產業巨頭佈局，單股 DNA 有望開啟治療新篇章

傳統雙股螺旋易觸發免疫警報，曾致多家生技新創研發受挫
長期以來，DNA 標誌性的雙股螺旋結構一直是基因治療發展的「阻礙」。雖然科學家致力於開發不依賴病毒載體的非病毒基因療法，以降低成本並提升安全性，但外源雙股 DNA 進入細胞時，常會觸發先天免疫系統的「警報」。具體而言，細胞質中的 cGAS 酵素會偵測到雙股 DNA，將其視為病毒感染的徵兆，進而引發發炎反應甚至導致細胞死亡。這種免疫毒性已導致多家生技公司 (如 Rampart Bioscience、SalioGen Therapeutics 及 Generation Bio) 的研發計畫受挫或被迫轉型。

單股環狀技術規避免疫監測，發表於 Nature 證實低毒效能
為解決此難題，來自麻省總醫院布萊根醫療集團 (Mass General Brigham) 與生技新創公司 Full Circles Therapeutics 的研究團隊開發出一種名為「INSTALL」的新技術，並將成果發表於國際頂尖期刊《自然》(Nature)。研究人員設計出一種環狀的「單股 DNA」(ssDNA)，這種形式的 DNA 能在利用脂質奈米顆粒 (LNP) 傳遞時，成功避開 cGAS 免疫感測器的偵測。為了讓重組酶 (recombinases) 等基因編輯工具能有效運作，團隊在單股結構上添加了一段短序列以形成「手把」供酵素抓取，同時仍保持在免疫系統的感測門檻之下。

臨床試驗啟動與產業巨頭佈局，單股 DNA 有望開啟治療新篇章
實驗結果顯示，這種單股 DNA 方法相較於標準雙股 DNA，能顯著降低發炎反應。在細胞實驗中，目標基因的整合效率可達 10% 以上；在新生小鼠的實驗中，肝臟細胞的整合率約為 0.5% 至 1%。雖然此效率對多數臨床應用而言仍嫌不足，且在細胞分裂較不頻繁的成年小鼠中效率更低，但也已明顯高於使用雙股 DNA 的對照組。專家認為，這是朝向「與突變無關」(mutation-agnostic) 之通用型基因編輯邁出的重要一步。

儘管該技術尚未達到治療等級，但已引起學界與業界的高度關注，包括加州大學聖地牙哥分校 (UCSD) 與斯克里普斯研究所 (Scripps Research Institute) 的科學家均對其潛力表示肯定。目前，Full Circles Therapeutics 正準備在中國啟動一項由研究者發起的臨床試驗 (investigator-initiated trial)，將其單股 DNA 技術應用於合作夥伴 (未公開名稱) 的 CAR-T 細胞療法中，用以治療肝癌。

除了麻省總醫院與 Full Circles Therapeutics 之外，多家生技公司也正積極投入單股 DNA 技術的研發與應用，例如，由麻省理工學院衍生的新創公司 Kano Therapeutics 正專注於利用單股 DNA 進行基因嵌入 (gene insertion)，而德國生技公司 CPTx 則致力於開發相關的 CAR-T 細胞療法。此外，Basecamp Research、Stylus Medicine 與 Seamless Therapeutics 等新創公司也在研發新興的重組酶技術，這類酵素能將大片段 DNA 精準植入基因組；其中，Seamless Therapeutics 已於今年一月與大藥廠禮來 (Eli Lilly) 達成價值超過 11 億美元的合作協議。

儘管該技術尚未達到治療等級，但它提供了一個可持續優化的基礎，也讓原本受阻的基因治療技術重新獲得應用的可能性！

資料來源：Endpoints News、Nature