健康醫療

1. 粒線體品質控管障礙會導致神經細胞死亡
2. 關鍵酵素「USP30」成為潛在的藥物標的
3. USP30 抑制劑如何起作用？嵌合蛋白質助解析分子結構
4. 發現 USP30 抑制劑的雙重結合機制，有效抑制酵素活性
5. 研究成果有助藥物開發、甚至可應用於多種疾病

帕金森氏症是僅次於阿茲海默症的第二常見神經退化性疾病。此疾病是由腦幹神經細胞損失及相關神經傳導物質多巴胺缺乏所引起。目前，帕金森氏症尚無針對病因的療法，只能治療症狀。

粒線體品質控管障礙會導致神經細胞死亡
在帕金森氏症中，神經細胞死亡的確切原因仍不清楚。然而，有跡象表明，細胞中的粒線體缺陷可能是重要原因，因為神經細胞需要大量能量，故對粒線體尤其依賴。

一般而言，健康的神經細胞會定期自我檢查，並將有缺陷的組件進行標記、處理與回收，這也包括細胞的「發電廠」— 粒線體。有問題的粒線體會被泛素 (ubiquitin) 蛋白標記，再透過粒線體自噬 (mitophagy) 進行降解。然而，早先的研究顯示，粒線體自噬的關鍵酵素之一 ─ 去泛素化酶 (deubiquitinase, DUB) USP30 活性發生異常時，會導致原本被標定、要被降解的缺陷粒線體上的泛素標記被移除，導致有問題的粒線體無法被降解；而「USP30 抑制劑」可透過提高粒線體自噬水平來保護多巴胺能神經元、進而改善神經功能。

關鍵酵素「USP30」成為潛在的藥物標的
也因此，USP30 成了治療帕金森氏症的一個非常有潛力的藥物標的；一款由 Mission Therapeutics 開發的 USP30 抑制劑「MTX-325」，甚至已開始在帕金森氏症患者中進行 I 期臨床試驗。不過，這類抑制劑在分子層面上如何作用於 USP30，之前並不清楚。

USP30 抑制劑如何起作用？嵌合蛋白質助解析分子結構
要了解蛋白質與抑制劑在晶體中的結合模式，通常可以使用 X-光晶體繞射法解析之，但 USP30 因高度靈活、難以結晶，其結構的可移動性使其在分析中難以獲得清晰的 X 光繞射圖譜。為克服此困難，馬克斯普朗克分子生理學研究所 (MPI) 的研究團隊，創造了一種嵌合蛋白 (chimeric protein) 變體，將來自其他人類 DUB 蛋白質的相關元素整合到 USP30 中，使其「適合拍照」以進行結構分析。

發現 USP30 抑制劑的雙重結合機制，有效抑制酵素活性
接著，研究人員取用了所謂的「化合物 39」及其衍伸物「NK036」與上述的嵌合 USP30 作用，再透過 X-光晶體繞射法分析，結果顯示，此類抑制劑與 USP30 以兩種方式與 USP30 相互作用：它與一個先前未知的區域結合，此區域僅在抑制劑與蛋白質作用後才會開啟；同時，該抑制劑也結合到一個「其他抑制劑也能接觸到」的熱點。這項研究詳細闡明了這類抑制劑如何與 USP30 結合並有專一性地關閉其活性。相關研究已發表在國際期刊《Nature Structural & Molecular Biology》上。

研究成果有助藥物開發、甚至可應用於多種疾病
研究人員指出，闡明這種潛在帕金森氏症藥物的作用機制，不僅有助於進一步開發此藥物，也為設計針對 USP30 的新藥物分子奠定了基礎。不僅如此，粒線體自噬和 DUB 家族的酵素在其他疾病中也扮演重要角色，並與免疫系統減弱和腫瘤生長相關。研究人員表示，他們開發的這種嵌合蛋白質策略，對於開發針對 DUBs 的新抑制劑來說，可能是一個真正的「遊戲規則改變者」。這項技術將使他們得以解碼其他疾病相關 DUB 蛋白質在與分子結合時的結構，進而開啟開發針對廣泛疾病的新特異性結合抑制劑的可能性。

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資料來源：MedicalXpress、Max Planck Society