引領趨勢

1. 是否會嵌入人類基因組、誘發癌症？

在早期，腺病毒AAVs 被推崇使用於基因治療的部分原因，就是認為該病毒不會破壞患者的 DNA，然而，研究顯示，有時 AAVs 會直接整合至細胞的基因組中，並在小鼠中引發癌症；在狗與猴子體內也發現嵌入現象，但並未發發展成癌症；至於在目前超過 1000 名接受 AAVs 基因治療的病人中也沒有出現腫瘤。是否是小鼠對 AAV 基因組的嵌入特別敏感？監管單位應該有多大程度的關心？對此，諮詢小組基本上都同意：這是一個風險訊號，必須留意，但尚未達到阻礙發展的程度。(腺病毒AAVs能夠感染人類以及其他部分靈長類動物的病毒。腺相關病毒直徑約20奈米、無被膜，無法自主完成複製)

動物實驗數據，有時候確實告訴了我們一些「可能」，但有些時候，其結果並無法轉化至人類身上。儘管如此，諮詢小組還是給出了一系列建議，例如：

(1) 使用次世代定序 (NGS) 技術，長時間、甚至是終生追蹤患者狀況。
(2) 應對小鼠與大型實驗動物進行更長期的研究。

2. 肝臟毒性

2020 年有三名 X 連鎖肌小管病變 (X-linked myotubular myopathy, XLMTM) 在接受了高劑量、以 AAV8 為載體的基因治療後，出現肝衰竭、最終死亡*。研究人員十幾年來一直在努力解決 AAV 基因治療的肝臟毒性，雖然知道該療法注入後，AAV 會直接進入肝臟，但在患者身上實際上發生了些什麼，仍然不清楚。

延伸閱讀：《臨床試驗失敗》降低劑量仍出事！安斯泰來 (Astellas) 自願暫停 X 連鎖肌小管病變 (XLMTM) 基因療法試驗

過去在對血友病患者或脊髓性肌肉萎縮症 (spinal muscular atrophy, SMA) 患者的試驗中所出現的肝臟副作用，與「身體對該療法產生的免疫反應」有關，但去年的試驗中則否，調查事件的人員指出，可能是該療法「加劇了潛在的肝臟問題」，但也有專家不認同。然而，同樣地，在試驗中的猴子並未顯現出「相同類型」的肝臟損傷 ─ 在高劑量 AAV 注射後，「幾天內」就會出現嚴重的肝臟反應，而非人類的「幾週後」。諮詢小組提出：

(1) 類固醇會被用來預防肝臟反應，但這是否僅是「掩蓋症狀」、而非「解決問題」？
(2) 同樣地，在猴子中的研究不可忽視。目前在人類中沒看到的現象，不代表不會出現。
(3) 遭受嚴重肝臟反應的猴子，或許不應直接安樂死，而是持續觀察牠們對療法的反應、以及動物是否可以康復。
(4) 未來的試驗中，必須要有肝病專家更積極的參與，包括篩查適當試驗者。

3. 是否需要訂定「最大劑量」？...........