《基因治療》降低劑量仍出事！安斯泰來 (Astellas) 自願暫停 X 連鎖肌小管病變 (XLMTM) 基因療法試驗
日本製藥公司安斯泰來 (Astellas Pharma) 在 2019 年以30 億美元收購 Audentes Therapeutics 時一併取得了「AT132」─ 一種以 AAV8 為載體攜帶 MTM1 基因、用於治療 X 連鎖肌小管病變 (XLMTM) 的基因療法。
2020 年 8 月，安斯泰來和 Audentes 報告了接受 AT132 治療的 17 名 XLMTM 患者中，有三名在出現敗血症和胃腸道出血的併發症後死亡，而這些都是肝衰竭之後所導致；後來公司放棄了高劑量的療法，並對該研究進行了臨床擱置。
然而，就在解除臨床擱置幾個月之後，安斯泰來宣布自願暫停 ASPIRO 臨床試驗、停止對其他受試者的篩查和給藥，其原因是有一名接受低劑量 AT132 的患者，在用藥數週後，發現了肝功能異常。安斯泰來公司表示，雖然該名患者有間歇性膽汁淤積症的病史，本來就有可能影響膽汁流動，然而，該名受試者在給藥前，所有的肝功能測試 (包括肝臟超音波檢查、膽紅素水平等) 都在研究的合格標準內。(這個觀點，是不是施打疫苗前對高風險也是這樣評估?)
安斯泰來已向監管機關提報此一不良事件，並表示將與獨立的資料監測委員會、肝病專家和研究調查人員進行充分的討論與合作，也將對試驗參與者進行監測。
本次發生嚴重不良事件的 AT132 劑量已是臨床試驗中測試的最低劑量，但安斯泰來所使用的「低劑量」仍然略高於諾華 (Novartis) 的 Zolgensma，並明顯高於其他研究性全身基因療法的劑量；不過目前尚不清楚 AT132 是否還有降低劑量的空間。此外，AT132 所使用的腺病毒載體 AAV8，也有用於其他候選藥物，但並沒有引起肝功能異常甚至肝衰竭的嚴重不良事件，因此，詳細原因與機制，仍有待詳細調查。至於安斯泰來要如何進行下一步，或者 FDA 何時可能採取行動，都還有待觀察。
* 補充：
1. 肌小管病變 (myotubular myopathy) 亦稱為中央核肌肉病變 (centronuclear myopathy)，是一種先天性肌肉失養症，患者之肌原纖維在組成肌小管時發生異常，進因而使肌肉組織發展中斷並停留在胎兒時期的肌肉組織。X 連鎖肌小管病變 (XLMTM) 則是其中一種類型，患者在新生兒或嬰兒時期就可能發病，主要症狀為呼吸衰竭、極端的肌肉無力、肌張力低下以及早期死亡。
2. AT132 被美國 FDA 授予再生醫學和先進療法、罕見兒科疾病、快速通道和孤兒藥的資格。該療法是以骨骼肌細胞為目標，期望在單次給藥後增加這些骨骼肌中肌管蛋白 (myotubularin) 的表現以改善症狀。
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資料來源：BioSpace、FierceBiotech、Endpoins News
