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Intellia Therapeutics 專注於開發以 CRISPR 技術為基礎的治癒性療法，近期兩項體內基因治療候選藥物 ─ NTLA-2001 [針對轉甲狀腺素蛋白類澱粉沉積症 (ATTR)] 與 NTLA-2002 [針對遺傳性血管性水腫 (HAE)] 的試驗，都有不錯的早期或中期數據。

NTLA-2001

這是 Intellia 與再生元 (Regeneron) 共同開發的 CRISPR/Cas9 基因編輯療法，試驗結果顯示，只需單次靜脈注射，就可大幅減少 ATTR 患者體內因錯誤折疊而沉積的轉甲狀腺素 (TTR)。

今年六月，Intellia 以 NTLA-2001 完成了史上第一個在人體內進行的 DNA 編輯試驗，該試驗中有 0.1 mg/kg 與 0.3 mg/kg 兩種劑量組別，在治療後 28 天內，可以使患者血清 TTR 的平均含量分別下降 93% 與 92%，在觀察 2-6 個月的期間，血清 TTR 都是維持著減少狀態。而這樣顯著而持久的血清 TTR 降低成效，突顯了該療法可能可以「一次到位」、永久使 TTR 基因失活、降低ATTR 致病因子的潛力。

NTLA-2002

這是 Intellia 的第二款全身給藥的研究性 CRISPR 候選藥物，目標是針對 HAE 患者，剔除其肝細胞中的 KLKB1 基因，以降低患者體內血漿活化蛋白釋放酶 (plasma kallikrein) 之含量。其 I/II 期臨床試驗良好中期數據，也於今年九月中旬公布：

• 治療後第 8 週，25 mg 和 75 mg 劑量組中的患者，其血漿活化蛋白釋放酶分別減少 65% 和 92%。
• 治療後第 16 週，25 mg 劑量組的 HAE 發作減少 91%；自治療以來，三名患者中有兩名保持無發作，第三名患者則在第 1~10 週間發作過，自第 10 週起至最近一次隨訪時沒有發作 (75 mg 組的患者尚未完成 16 週的主要觀察期)。
• 兩種劑量都具有良好的耐受性。

Intellia 認為，NTLA-2002 有潛力可透過單次治療達到永久預防與 HAE 相關的衰弱性、致命性水腫發作。該公司也計劃在 2023 年上半年啟動該研究的第 2 階段劑量擴展部分。

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資料來源：BioSpace、Intellia Therapeutics

CRISPR/Cas9 是如何運作的？基因組編輯系統有兩個主要組成部分 (Intellia)

1. Cas9 蛋白最初識別 DNA，也像一把"分子剪刀"一樣精確切割目標 DNA 序列。
2. 指導RNA它將 Cas9 剪刀引導至所需的目標 DNA 序列並激活剪刀，使其剪切。

CRISPR 改編自自然發生的細菌免疫系統，是 Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats 的首字母縮寫詞。CRISPR系統中的一種蛋白質被稱為CRISPR相關9蛋白或Cas9蛋白，它作為一把"分子剪刀"來切割DNA。研究人員選擇了細菌 CRISPR/Cas9 系統來對人類、其他動物和植物的 DNA 進行特定的改變。CRISPR/Cas9 於 2012 年首次被用作實驗室的基因組編輯工具。最近，科學家們已經開始設計和測試 CRISPR 系統，使其對所需的遺傳目標非常具體。

CRISPR的起源：作為細菌免疫系統的一部分在自然界中發現