國際生醫新聞

FDA首個核准-Alnylam 藥廠的Onpattro(patisiran)治療hATTR-每三周靜脈輸注一次/年藥價45萬美元
FDA核准超過50%病患疾病逆轉之新藥AMVUTTRA(vutrisiran)-每三個月一次皮下注射/年藥價46.35萬美元
HELIOS-A三期臨床試驗-九個月用藥達到主要和次要臨床指標
AMVUTTRA可迅速降低血清 TTR 水平，有可能逆轉神經病變損傷
Evaluate Vantage預估AMVUTTRA 2026年銷售可達18億美元
RNAi-被譽為"每十年左右發生一次的重大科學突破
Alnylam Pharma RNAi療法原理-以造就五種新藥上市

2018年8月10日(閱讀)，FDA核准Alnylam 藥廠的Onpattro(patisiran)用於治療成人由遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的澱粉樣變性（hATTR）所引起的周圍神經疾病((polyneuropathy，多發性神經病變疾病)。這也是 FDA 首次批准一種稱為小干擾核糖核酸 (siRNA) 治療的新型藥物，可以"沉默"或關閉導致疾病或導致疾病的特定基因的產生。(2018年8月公司股價約100美元)

2022年6月13日，FDA核准Alnylam 藥廠的AMVUTTRA(vutrisiran)，每三個月（每季度）皮下注射一次的 RNAi 療法，用於治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的 (hATTR) 澱粉樣變性多發性神經病變疾病。hATTR 澱粉樣變性是一種罕見的、遺傳性的、快速進展的致命疾病，具有使人衰弱的多發性神經病表現，治療選擇很少。FDA 的批准基於 HELIOS-A 3 期研究的 9 個月積極數據，其中 AMVUTTRA 顯著改善了多發性神經病的體徵和症狀，超過 50% 的患者的疾病表現停止或逆轉。根據BiophamraDive報導，該藥年藥價為46.35萬美元，預計2022年七月上市。

(2023年2月17日更新: 公司股價為222.79美元市值274億美元約8200億台幣，過去12個月營收約為9.6億美元，yahoo finance)

Alnylam Pharmaceuticals 首席執行官 Yvonne Greenstreet表示，20年公司就是以研發RNAi新型藥物來解決醫學尚未被滿足的治療，例如hATTR 澱粉樣變性。AMVUTTRA的成功是公司一項重要里程碑，也是公司開發的第五種RNAi療，都是四年取得FDA的核准。AMVUTTRA 可迅速降低血清轉甲狀腺素蛋白TTR 水平(見下面說明)，有可能逆轉相對於基線的神經病變損傷。

Alnylam 已經在銷售用於 ATTR 多發性神經病的 RNAi 療法 Onpattro。雖然 Onpattro 每三週通過靜脈輸注給藥一次，但由於 Amvuttra 的高代謝穩定性，它可以每三個月一次通過皮下注射給藥，頻率較低。Amvuttra 治療另一種影響心臟的 ATTR 的潛力，Evaluate Vantage 最近表示 ，該藥物到 2026 年的全球銷售額可能達到 18 億美元。

(以下數據於2023年1月更新)

HELIOS-A三期臨床試驗

1. 一項全球性、隨機、開放標籤、多中心、3 期研究

2. 評估了 AMVUTTRA 在不同 hATTR 澱粉樣變性引發之多發性神經病患者群體中的療效和安全性。

3. 164 名 hATTR 澱粉樣變性患者按 3:1 隨機分配，接受每三個月一次皮下注射 25 mg vutrisiran (N=122) 或每三週一次靜脈輸注 0.3 mg/kg patisiran (N=42)（參考文獻）組）18個月。AMVUTTRA 的療效是通過比較 HELIOS-A 中的 AMVUTTRA 組與安慰劑組（n=77）來評估的。

4. AMVUTTRA 達到了該研究的主要終點，即 9 個月時改良神經病變損傷評分與基線相比的變化+7（mNIS+7）。AMVUTTRA (N=114) 治療導致 mNIS+7 從基線平均減少（改善）2.2 分，而外部安慰劑組（N=67）報告的平均增加（惡化）為 14.8 分，導致與安慰劑相比平均差異為 17.0 (p<0.0001)；到 9 個月時，50% 接受 AMVUTTRA 治療的患者的神經病變損傷相對於基線有所改善。

5. AMVUTTRA 在 9 個月時也達到了研究中的所有次要終點，諾福克生活質量問卷-糖尿病神經病變 (Norfolk QoL-DN) 評分和計時 10 米步行測試 (10-MWT) 顯著改善，並觀察到改善在探索性終點，包括改良體重指數 (mBMI) 相對於基線的變化，均與外部安慰劑相關。18 個月的療效結果與 9 個月的數據一致，與外部安慰劑相比，AMVUTTRA 在所有次要終點（包括 mNIS+7、Norfolk QoL-DN、10-MWT 和 mBMI）以及血清 TTR 的非劣效性方面實現了統計學上的顯著改善相對 patisiran。

6. AMVUTTRA 在 9 個月的給藥中表現出令人鼓舞的安全性和耐受性，並且沒有與藥物相關的停藥或死亡。在接受 AMVUTTRA 治療的患者中，最常報告的不良事件 (AE) 包括關節痛 (11%)、呼吸困難 (7%) 和維生素 A 減少 (7%)。5 名患者 (4%) 報告了注射部位反應 (ISR)，且均為輕微且短暫的。

7. Vutrisiran 正在接受歐洲藥品管理局 (EMA)、巴西衛生監管局 (ANVISA) 和日本藥品和醫療器械管理局 (PMDA) 的審查。Vutrisiran 之前在美國和歐盟（EU）被授予孤兒藥資格，用於治療 ATTR 澱粉樣變性，在日本被授予治療轉甲狀腺素蛋白型家族性澱粉樣變性多發性神經病的資格。在 HELIOS-A 試驗中正在進行的隨機治療延長 (RTE) 期間，正在評估每半年一次的 50mg 給藥方案。Vutrisiran 還在 HELIOS-B 3 期研究中進行評估，用於治療 ATTR 澱粉樣變性心肌病患者，包括 hATTR 和野生型 ATTR (wtATTR) 澱粉樣變性。

關於 AMVUTTRA™（vutrisiran）

AMVUTTRA™（vutrisiran）是一種 RNAi 療法，在美國獲批用於治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的（hATTR）澱粉樣變性多發性神經病。它是一種雙鏈小干擾 RNA (siRNA)，靶向突變體和野生型轉甲狀腺素蛋白 (TTR) 信使 RNA (mRNA)。AMVUTTRA 使用 Alnylam 的增強穩定化學（ ESC ）-GalNAc 偶聯物遞送平台，旨在提高效力和高代謝穩定性，允許每三個月（每季度）進行一次皮下注射。關鍵的 HELIOS-A 3 期研究結果表明，AMVUTTRA 可迅速降低血清 TTR 水平，有可能逆轉相對於基線的神經病變損傷，並改善 hATTR 澱粉樣變性多發性神經病患者相對於外部安慰劑的其他關鍵疾病負擔指標。

遺傳性甲狀腺素運載蛋白介導 (hATTR) 澱粉樣變性是一種由 TTR 基因變異（即突變）引起的遺傳性、漸進式發生衰弱和致命性疾病。TTR 蛋白主要在肝臟中產生，TTR 基因的變異導致異常澱粉樣蛋白積聚並損害身體器官和組織，例如周圍神經和心臟，導致頑固的周圍感覺運動神經病、自主神經病和/或心肌病，以及其他疾病表現。hATTR 澱粉樣變性是一種主要的未滿足醫療需求，其發病率和死亡率顯著影響全球約 50,000 人。診斷後的中位生存期為 4.7 年，患有心肌病的患者的生存期縮短(3.4 年)。

關於 RNAi

RNAi（RNA 干擾）是基因沉默的自然細胞過程，它代表 當今生物學和藥物開發中最有前途和快速發展的前沿之一。它的發現被譽為"每十年左右發生一次的重大科學突破"，並獲得了 2006 年諾貝爾生理學或醫學獎。通過利用我們細胞中發生的 RNAi 自然生物學過程，一種稱為 RNAi 療法的新型藥物現已成為現實。小干擾 RNA (siRNA) 是介導 RNAi 並構成 Alnylam 的 RNAi 治療平台的分子，通過沉默信使 RNA (mRNA)（遺傳前體）在當今藥物的上游發揮作用，信使 RNA 編碼致病蛋白，從而防止它們被製造. 這是一種革命性的方法，有可能改變對遺傳病和其他疾病患者的護理。

Alnylam Pharma RNAi療法原理

RNAi 是一種自然生物過程，通過"干擾"信使 RNA (mRNA) 來調節基因表達，信使 RNA 攜帶 DNA 製造新蛋白質的指令，Alnylam Pharma的 RNAi 療法通過提供專門設計的小干擾 RNA (siRNA) 來進行這一過程，siRNA 作為 RISC（RNA 誘導的沉默複合物）的一部分，與靶向致病 mRNA 結合併像一把分子剪刀一樣引導它們的破壞。 RNAi 療法在大多數其他類別的藥物(例如小分子和單克隆抗體）的"上游"發揮作用。

Alnylam 商業化 RNAi 治療產品有 ONPATTRO ® (patisiran)、GIVLAARI ® (givosiran)、OXLUMO ® (lumasiran)、AMVUTTRA ™ (vutrisiran) 和 Leqvio ®（inclisiran）由 Alnylam 的合作夥伴諾華公司開發和商業化。

補充: mRNA 和 siRNA 的作用

基因表達是將 DNA 中的一組指令轉化為蛋白質的過程。蛋白質是生命生物化學中的"工作者"，負責幾乎所有的身體機能。他們建造和修復組織；對大腦、心臟、肺、肝臟、骨骼、肌肉、軟骨、血液和皮膚的發育至關重要；並構成許多身體化學物質，包括酶和激素。用於製造 DNA 中包含的蛋白質的遺傳密碼指導合成一種稱為信使 RNA 或 mRNA 的 RNA，它將這些指令從細胞核（DNA 所在的位置）轉運到它所在的細胞質中被核醣體用來製造新的蛋白質。

有時，DNA 中的錯誤（稱為"突變"）會導致有缺陷的 mRNA，從而產生導致疾病的蛋白質。在這些情況下， RNAi 治療方法利用 小干擾 RNA (siRNA) 來靶向和降解這些特定的 mRNA(突變)。在其他情況下，我們的方法通過使用 siRNA 靶向和提高與疾病通路相關的其他非致病蛋白（即不是由單一基因突變引起的蛋白）的水平來提供治療益處。第二種方法允許 RNAi 療法用於更廣泛的人類疾病基礎，例如高膽固醇血症和高血壓。

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