國際生醫新聞

美國 FDA 的腫瘤藥物諮詢委員會 (ODAC)，針對 Merck 與阿斯利康 (AstraZeneca, AZ) 的 Lynparza (olaparib，一種 PARP 抑製劑)，在轉移性去勢抗性前列腺癌 (mCRPC) 成人患者中的風險/效益情況進行討論。會議中，委員會以 11 票對 1 票、1 票棄權的投票結果表明，該適應症應僅限於腫瘤具有 BRCA 突變的患者。

2022 年 8 月時，FDA 根據 III 期試驗「PROpel」的良好結果，接受了 Merck/AZ 提出的補充新藥申請 (sNDA)，該申請中要求將 Lynparza + Zytiga (abiraterone；嬌生) 聯合療法作為 mCRPC 的前期治療藥物，該試驗數據也發表於《NEJM Evidence》上。當時，FDA 還授予該 sNDA 優先審查資格，但幾個月後 (2022 年 12 月)，FDA 宣佈還需要更多的時間進行審查，並將審批時程延後 3 個月。到了今年 3 月，FDA 表示須召開 ODAC 會議。

根據 PROpel 試驗數據顯示，在 mCRPC 患者中，與接受安慰劑聯合治療相比，「Lynparza+ Zytiga+ prednisone 或 prednisolone」組的影像學疾病惡化或死亡風險降低了 34%，中位影像學疾病無惡化存活期 (rPFS；是該試驗的主要觀察指標)，聯合治療組為 24.8 個月，而安慰劑組為 16.6 個月。

然而，該研究的設計引發了 FDA 的擔憂，甚至稱該試驗具有「重大設計缺陷」。FDA 認為其結果不適用於「尚未評估 BRCA 或同源重組修復 (HRR) 突變狀態」的患者。在 ODAC 會議期間，FDA 官員表示，該試驗招募了一個意向治療 (ITT) 人群，該人群沒有評估患者的 BRCA 或 HRR 突變狀態，也不包括以這些突變亞組為基礎的預先指定分析。因此，FDA 認為 PROpel 中的 ITT 人群代表了一個異質人群，這使得試驗結果在未經篩選的患者群中的可解釋性和適用性變得複雜。

FDA 在一項事後分析中發現，Lynparza 聯合治療方案的顯著放射學PFS (rPFS) 優勢，很大程度上歸因於該方案對「攜帶 BRCA 突變」的受試者的影響，但這些患者只占 ITT 人群的11%；相比之下，Lynparza 在「沒有 BRCA 突變的患者」(占 ITT 人群一半以上) 中具有邊際效益，且在此亞組中，Lynparza 聯合治療方案僅將 rPFS 提高 15%，rPFS 也只增加了 5 個月。此外，Lynparza 治療組的患者的全因死亡率增加了6%。

因此，在考量風險/效益情況下，ODAC 最後結論仍是認為，該組合療法在 mCRPC 的應用，應僅限用於腫瘤具有 BRCA 突變的患者。

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資料來源：BioSpace、AstraZeneca