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血腦障壁 (blood-brain barrier, BBB) 是腦內一種擴散屏障，在正常情況下可阻止約 98% 的小分子藥物和 100% 的大分子藥物進入大腦，也因此，多數藥物並不容易、甚至無法進入腦部作用。

不過，在阿茲海默症臨床試驗 (CTAD) 會議上，羅氏 (Roche) 展示了他們的單株抗體 trontinemab 結合「Brainshuttle」技術，在阿茲海默症患者中產生的鼓舞人心的數據。在此 Ib/IIa 期試驗「Brainshuttle AD」中，44 名早期或輕度至中度阿茲海默症患者使用了該療法，結果發現可降低類澱粉蛋白質斑塊的含量，且在最高劑量組別 (1.8 mg/kg) 中，顯示出最佳反應。

療效優勢

Trontinemab 是一種針對 β-類澱粉蛋白質的單株抗體，透過基因重組技術將抗 βIgG1 框架與「Brainshuttle」技術的模組結合在一起，而 Brainshuttle 模組可與轉鐵蛋白受體結合，藉此將抗體攜帶、穿越血腦障壁的內皮細胞層，是一種主動、快速的運輸機制。雖然該研究規模較小，但卻強調了此類療法的優勢：透過將減少類澱粉蛋白質斑塊的抗體確實而快速地送入大腦中，有可能增強斑塊的清除率、並降低類澱粉蛋白質相關成像異常 (ARIA) 的風險，提高治療的有效性、安全性與耐受性。根據試驗，羅氏的療法能在 7 個月內快速清除 β-類澱粉蛋白質斑塊，而這是百健 (Biogen)/衛采 (Eisai) 的 Leqembi，以及禮來 (Eli Lilly) 的 donanemab 花費 18 個月才能達到的成效。

可能的安全優勢

ARIA 可能是使用 Leqembi 和 donanemab 等抗類澱粉蛋白質抗體的最大障礙。科學家目前認為，ARIA 是由於血液中的抗體與附著在血管上的斑塊結合、進而引起炎症反應、導致血管滲漏，最後引起 ARIA。而與 Leqembi 以及 donanemab 等抗體相比，搭配 Brainshuttle 技術可使用較低劑量的抗體，相對而言，就可能可以降低 ARIA 風險。在「Brainshuttle AD」試驗的最高劑量組別中，有發現 2 例 ARIA 病例。

羅氏並不是唯一一家尋求突破血腦障壁限制的公司

1.Denali Therapeutics
Denali Therapeutics 正在利用其專有的 BBB 平臺防治 MPS II [韓特氏症 (Hunter disease)]、帕金森氏症、額顳葉失智症等疾病。由於血腦障壁的功能與腦內環境的恆定與安全性有絕對的關係，因此 Denali Therapeutics 並不想干擾這一系統，而是希望搭上天然轉運體的「便車」，例如鐵轉運體或 CD98 等中性胺基酸轉運體。此外，Denali 還有一些小分子藥物的項目，是透過膜擴散作用，而這又牽涉了其他非常不同的生物學。

2.Voyager Therapeutics
另一類神經系統疾病，牽涉到基因表現問題，此時，「基因療法」就成了一勞永逸的「夢幻療法」。但目前基因療法面臨的最大困難之一就是「遞送」問題，這在涉及大腦時尤其是個障礙。

Voyager Therapeutics 正在開發新的 AAV 外殼，使其能比傳統 AAV9 更有效地穿越血腦障壁，如此一來，就可以降低劑量，理論上應可提高療效與安全性。Voyager Therapeutics 表示，公司內部使用這些新型 AAV 外殼的開發項目，以及諾華 (Novartis)、Neurocrine 和 Sangamo 使用這些新外殼的開發項目，最早可在 2025 年進入臨床。

此外，該公司的研究人員還無意中有了個新發現：他們有一些非常有發展前景、可穿過血腦障壁的噬菌體，並發現了 3 種以前未曾描述過、與轉鐵蛋白受體完全不同的受體。現在，Voyager Therapeutics 正在研究是否能製造出與這些受體相匹配的配體，目的是希望能在不使用 AAV 的情況下使核酸或蛋白質穿越血腦障壁、遞送至大腦之中。

或許，未來這兩類療法 ─ 穿越血腦障壁與基因療法 ─ 可以相互結合，突破各種神經退行性疾病或神經遺傳性疾病的治療困境！

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資料來源：BioSpace、Roche