國際生醫新聞

1. 抗類澱粉蛋白不是唯一，聯合療法將成未來目標
2. 調整現有療法以探索抗體藥物的長期療效
3. 降低類澱粉蛋白相關顯影異常 (ARIA) 風險
4. 基因療法：送入保護性的 APOE2 基因
5. 口服藥物：阻斷類澱粉蛋白聚合物傷害神經
6. 幹細胞療法：組織再生、阻止炎症、修復廢物處理系統

隨著衛采 (Eisai) 與百健 (Biogen) 的 Leqembi，以及禮來 (Eli Lilly) 的 Kisunla 陸續上市，阿茲海默症的治療也逐漸邁入了新的時代。今年在馬德里舉行的阿茲海默症臨床試驗會議 (CTAD)，重點在於探討這些藥物可能扮演的角色，以及聯合療法和創新的治療方案。阿茲海默症藥物發現基金會共同創辦人兼首席科學長 Howard Fillit 表示：「這是一個突破性的時刻，改變疾病的藥物開始進入治療阿茲海默症的時代。」

抗類澱粉蛋白不是唯一，聯合療法將成未來目標
Fillit 認為阿茲海默症治療的未來在於聯合療法。雖然目前已核准的抗類澱粉蛋白抗體藥物 Leqembi 和 Kisunla 可望成為治療此疾病的標準，但移除類澱粉蛋白斑塊並非治療的全部。Fillit 表示，單株抗體可減緩 30% 的阿茲海默症惡化速度，但我們的目標是達到 100% 阻止疾病惡化，而聯合療法 (例如結合抗類澱粉蛋白抗體與抗 tau 及抗發炎療法等) 可能是朝此目標邁進的重要一步。

調整現有療法以探索抗體藥物的長期療效
另一個值得關注的議題是調整 Leqembi 和 Kisunla 的治療維持方案。Kisunla 目前的用藥方案是直到大腦中類澱粉蛋白斑塊都被清除為止；Leqembi 則沒有設定停藥期限，不過目前大部分的資料都只收集到用藥後 18 個月為止。後續必須考慮，類澱粉蛋白斑塊清除後是否須採維持治療，例如每月一次的減量治療，以防止類澱粉蛋白重新累積。

降低類澱粉蛋白相關顯影異常 (ARIA) 風險
由於 Leqembi 和 Kisunla 被認為對「攜帶兩個 APOE4 基因拷貝的患者」風險較高 (因為這些人罹患 ARIA 的風險相對較高)，因此，Lexeo Therapeutics 公司執行長 R. Nolan Townsend 表示，找到「降低 ARIA 發生率的方法」，也是本次 CTAD 的重點。針對這一點，禮來展示其「TRAILBLAZER-ALZ 6」的研究結果，其中發現，經修改 Kisunla 的使用劑量，可顯著降低 ARIA-E (一種由液體滲漏引起的腦腫脹) 的發生頻率。

基因療法：送入保護性的 APOE2 基因
另外，Lexeo 在 CTAD 上展示了針對 APOE4 相關性阿茲海默症根本遺傳病因的第一項臨床試驗的資料。該公司的 LX1001 是一種基因療法，可將具有保護作用的 APOE2 等位基因傳輸至攜帶兩份 APOE4 的患者的中樞神經系統。Lexeo 的 I/II 期研究結果顯示，所有受試者在 12 個月時，其腦脊液 (CSF) 中均出現 APOE2 蛋白質表現，大多數患者的類澱粉蛋白病理學情況穩定、超過三分之二的患者 CSF 中的 tau 生物標記持續降低。

口服藥物：阻斷類澱粉蛋白聚合物傷害神經
Cognition Therapeutics 則是開發出每日口服的藥物 CT1812，這是一種類澱粉蛋白聚合物的拮抗劑 (oligomer antagonist)，能穿透血腦屏障，並與 sigma-2 受體複合物結合，取代有毒的類澱粉蛋白聚合物，這種方法理論上可以在聚合物與突觸結合並造成神經損傷之前，阻斷阿茲海默症的發展，但相對而言，就必須在疾病早期階段及早使用。不過，小分子藥物容易獲得、安全性高且成本相對低，是其優勢。

幹細胞療法：組織再生、阻止炎症、修復廢物處理系統
Regeneration Biomedical (RBI) 探索的是阿茲海默症的幹細胞療法。他們先從患者的脂肪組織中抽取幹細胞，並將可表現 Wnt (一種已知能刺激其他幹細胞的訊號蛋白質) 的幹細胞擴增出來，再經由頭皮下的連接埠送回患者腦內。在 12 週時，p-tau和β-amyloid 的水平降低，MMSE 分數在 3 名受試者中有 2 未有改善認知的趨勢，且在第一批受試者中沒有觀察到安全性訊號。

RBI 的創辦人兼總裁 Christopher Duma 將幹細胞比喻為疫苗，認為注入的這些「可表現 Wnt 的幹細胞」就有如「加強劑」，有可能「喚醒」大腦中原有的幹細胞，引發腦部組織再生、阻止炎症並修復廢物處理系統；他也認為，幹細胞療法有潛力結合抗類澱粉蛋白、清除斑塊，提高幹細胞的療效。或許，這兩者的協同作用將會非常令人期待！

延伸閱讀：《阿茲海默症》神經科醫師短缺和診斷時間過長 !衛采 (Eisai) Leqembi (lecanemab) 2024年銷售從 3.7 億美元下調至 2.8 億美元
延伸閱讀：《阿茲海默症》蛋白質斑塊堆積竟已是後期症狀？！NIH: 阿茲海默症損害大腦分兩階段，無聲無息到更廣泛的破壞性 (閱讀)

資料來源：BioSpace、