健康醫療

胰腺癌中的胰腺導管腺癌 (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) 是最常見的胰腺外分泌細胞腫瘤，預後極差，5 年存活率低於 10%，是全球癌症患者的第七大死因。

儘管在診斷、圍手術期管理、放療技術和系統性治療方面取得了一些進展、「略為」提高了存活率，但相關死亡人數仍在持續上升中。近年來，免疫療法被認為是治療癌症最有希望的策略，特別是針對 PD-1 及 PD-L1 的免疫檢查點阻斷策略更是受到矚目，然而，截至目前，PD-1/PD-L1 阻斷療法在 PDAC 的有效性卻十分有限，例如：在一項探討 PD-L1 單株抗體 BMS-936559 在多種晚期癌症患者中的安全性與活性的研究中，晚期胰腺癌患者對該療法沒有反應；而另一項 II 期臨床試驗中，以單株抗體 durvalumab 對轉移性 PDAC 患者進行單藥治療時，客觀反應率為 0%。

目前已知，針對 PD-L1 的藥物的療效會受到轉譯後修飾 (post-translational modification) 嚴重影響，包括泛素化、磷酸化和糖基化，這些轉譯後修飾可調節 PD-L1 的穩定性、內化和定位，也對 PD-L1 的生理和病理功能方面有關鍵性的影響。不過，「轉譯後修飾對 PD-L1 的影響」這件事，在「胰腺癌對此類免疫療法無反應」中的重要性仍未明瞭。

對此，浙江大學醫學院的科學家在《Nature Communications》中發表了一篇論文，證實了 never in mitosis gene A-related kinase 2 (NEK2) 可磷酸化 PD-L1、維持 PD-L1 的穩定性，進而導致針對 PD-L1 的胰腺癌免疫療法的療效不佳。

研究人員在 PD-L1 富含糖基化的區域中發現了一個 NEK2 的結合模序 (binding motif; F/LXXS/T)，NEK2 與 PD-L1 相互作用後，可使 PD-L1 的第 194 與第 210 個胺基酸 (T194 與 T210) 磷酸化，使 PD-L1 避免進入泛素-蛋白酶體 (ubiquitin-proteasome) 介導的降解作用。此外，NEK2 的缺失可使得 PD-L1 的表現受到抑制，並增強淋巴細胞的浸潤；抑制 NEK2 也可使癌細胞對 PD-L1 阻斷作用敏感化，協同增強抗胰腺癌的免疫反應。研究人員表示，NEK2 是「胰腺癌是否對 PD-L1 阻斷療法有感受性」的一個預後因素。而此項研究，也為未來擬定更有效的胰腺癌免疫治療策略，提供了一個很好的線索。

* Never in mitosis gene A (NIMA)-related kinase 2 (NEK2) 是一個多功能蛋白質，參與了細胞週期的調節，並被認為是維持 B 細胞正常發育和功能的一個關鍵因素。研究發現，NEK2 的異常表現以及 NEK2 介導的下游蛋白質的磷酸化 (例如 P53 的 S31524 和 GAS2L1 的 S35225 的磷酸化) 常被發現與腫瘤的發生、發展、轉移，及因此而導致的多種癌症的不良預後有關，例如乳腺癌、結直腸癌和 PDAC 等。

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資料來源：Nature Communications (doi: 10.1038/s41467-021-24769-3)、NEJM (doi: 10.1056/NEJMoa1200694)、肝病防治學術基金會