健康醫療

默克 (Merck) 的 PD-1 抑制劑 Keytruda，於 2018 年 11 月獲得美國 FDA 加速批准，可用於肝細胞癌的二線治療。然而，其後的確認性 III 期試驗 KEYNOTE-240 中，與安慰劑相比，Keytruda 雖可略為改善總生存期、無惡化存活期以及降低 22% 的死亡風險，但這些在統計上並無顯著差異；但默克很幸運，FDA 專家小組一致投票決定保留 Keytruda 的有條件二線肝癌批准，並繼續等待另一項 III 期確認性試驗 KEYNOTE-394 的結果。不過，最近公布的 KEYNOTE-394 結果，也只能說是差強人意。(延伸閱讀: 北極星(6550)宣布將啟動全球第一個基因標記肝癌三期臨床試驗)

KEYNOTE-394 是一項主要在中國進行的臨床試驗，所招募的患者，先前曾接受過拜耳的 Nexavar 治療或化療。Keytruda 在縮小腫瘤和預防疾病進展方面優於安慰劑，且可將肝細胞癌患者的死亡風險降低 21%，雖然降低幅度與在 KEYNOTE-240 試驗中相當，但這次在擴大樣本數量、並且分析後，兩者仍是具有顯著差異；兩年內仍存活的患者，在 Keytruda 組有 34.3%，安慰劑組 24.9%。不過，Keytruda 組的中位生存期 14.6 個月，僅比安慰劑組延長了 1.6 個月。

另外，將這個在亞洲進行的 KEYNOTE-394 試驗，與先前 KEYNOTE-240 中的亞洲亞組相比，卻發現一個令人費解的現象：在 KEYNOTE-240 亞洲亞組中，Keytruda 比安慰劑的死亡風險顯著降低 45%、患者中位生存期分別為 13.8 個月 (Keytruda) 和 8.3 個月 (安慰劑)。他們推測，患者在試驗期後所受到的疾病管理和治療方式可能是複雜原因中的一個因素。

但這就衍伸出一個問題：雖然 KEYNOTE-394 已經勉強合格，但「僅適用於亞洲」(主要試驗場所在中國)，且死亡風險僅改善 21%，並不能說是一個理想的數值，這為 FDA 的審查增加了許多不確定性。除此之外，FDA 的態度似乎發生了變化，且治療方式/藥物也不斷推陳出新，都讓 Keytruda 在此適應症上能否取得 FDA 的全面批准蒙上了陰影。例如，羅氏的 PD-L1 抑制劑 Tecentriq 和血管內皮生長因子抑制劑 Avastin 的組合就已經成為未曾治療的肝癌患者的第一個免疫治療方案。而阿斯利康 (AstraZeneca) 的 PD-L1 抑制劑 Imfinzi 和研究性 CTLA-4 抑制劑 tremelimumab 組合的 III 期試驗也有了良好成果 ─ 與拜耳的 Nexavar 相比，聯合療法可將死亡風險更進一步降低 22%；若此聯合療法獲得批准，這將成為一種純免疫療法，可以進一步擴大癌症免疫療法 (IO) 在一線治療的影響力。

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資料來源：FiercePharma、Yahoo Finance、Intercept