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SHP2 (SH2-containing protein tyrosine phosphatase 2) 是一種非受體磷酸酪胺酸磷酸酶 (non-receptor phosphotyrosine phosphatase)，在功能上，它是連接多個細胞內致癌訊號通路的重要樞紐，參與在諸如 Jak/STAT、PI3K/AKT、RAS/Raf/MAPK、PD-1/PD-L1 等路徑之中，其突變和/或過度表達與遺傳發育疾病和癌症有關，也與癌細胞的侵襲與遷移、患者預後直接相關，也因而相當受到重視；科學家遍尋 SHP2 抑制劑，就是希望能以此作為標靶進行癌症治療。

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要開發 SHP2 抑制劑，了解 SHP2 的結構相當重要。簡單而言，SHP2 分為兩個部分：蛋白質酪胺酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphatase, PTP) 催化域，是對其受質進行去磷酸化時的活性區域；另還有兩個 SH2 域，是主要的調控部位，負責 PTP 催化域的活性與酵素專一性的調控。這兩個位置，成為抑制劑開發時的重要標的。

其中，針對 SHP2 催化域的抑製劑開發已經進行了十多年，卻因為藥物特關係，至今未有已進入臨床開發的藥物。而近年發現的 SHP2 異位抑製劑 (allosteric inhibitors) 則是以非催化區域為目標、選擇性地瞄準 SHP2，成為另一種新途徑。

迄今為止，有 4 種 SHP2 異位抑製劑已進入實體腫瘤治療的臨床試驗，分別是北京加科思新藥研發有限公司 (Jacobio) 的 JAB-3068，目前與亞培子公司艾伯維 (AbbVie) 合作，將用於晚期實體瘤；諾華 (Novartis) 的 TNO155，用於晚期實體瘤；Revolution Medicines/賽諾菲 (Sanofi) 的 RMC-4630，用於復發/難治性實體瘤；以及生物製藥公司 Relay Therapeutics 的 RLY-1971，用於晚期或轉移性實體瘤。此四者皆處於 I 其臨床試驗。

此外，其他臨床前研究也有一些有希望的 SHP2 抑制劑，例如：RMC-4550，也是一種 SHP2 的異位抑製劑，可以調節腫瘤微環境中 T 細胞浸潤狀態，其作用等同或甚至大於檢查點封鎖所產生的作用；而 RMC-4550 與檢查點或 CSF1R 阻斷劑聯合使用時，可在某些小鼠中產生加成的抗腫瘤活性，使腫瘤完全消退。II-B08 則是一種作用於 SHP2 催化域的抑製劑，可以阻斷 ERK1/2 的活化，因此，可能可以用以治療 EGFR 耐藥性的非小細胞肺癌 (NSCLCs)。

資料來源：
Journal of Cellular and Molecular Medicine (doi: 10.1111/jcmm.12618)、
Journal of Medicinal Chemistry (doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c00249)、
Cancer Research (10.1158/0008-5472.CAN-19-3038)