國際生醫新聞

癌症免疫療法的領域裡，科學家們將兩種最先進的「CRISPR」與「T 細胞療法」融合，在臨床試驗中，雖然最終三名患者一死亡、二惡化，但該試驗的目的 ─ 驗證其可行性與安全性，仍算是達成了。

新技術開發的前期，總是篳路藍縷，看得到希望，卻也充滿困難與挑戰。

CAR-T 細胞療法的先驅之一 Carl H. June，於 2010 年時，曾將可表現嵌合抗原受體 (CAR) 的基因嵌入白血病患者的 T 細胞、再回輸到患者身上，並取得顯著的療效 ─ 其中兩名患者至今依然健在。其後陸續也有相同方法的測試，發現 CAR 基因有助於改造後的 T 細胞辨識並破壞癌細胞，至今也已有兩種 CAR-T 細胞療法被批准，用於治療白血病和淋巴瘤患者。

不過，科學家也逐漸發現該療法的侷限性，包括在許多實體瘤中，此法並不適用；於是，科學家希望能使用 CRISPR 精準地剔除/添加特定 DNA，使得 T 細胞能夠功能更強大、效用更持久。雖然 CRISPR/Cas9 有時會發生「脫靶效應」，使得標的外的 DNA 被修飾，但根據 Vertex Pharmaceuticals 和 CRISPR Therapeutics 於 2019 年 11 月的公開消息指出，兩名患有遺傳性血液疾病的患者，在接受 CRISPR 編輯的細胞治療後情況良好。儘管他們沒有公佈太多細節，但仍促使了賓夕法尼亞大學的研究人員將 CRISPR 技術與 T 細胞療法合併，進行了一項 I 期臨床試驗，在三位患有肉瘤或血癌性多發性骨髓瘤的患者中測試此合併方法，其相關結果發表於《Science》。

在該試驗中，科學家將患者的 T 細胞進行了三重改造：

1. 剔除可表現內源性 T 細胞受體 (TCR) 的基因 TRAC 和 TRBC。

2. 嵌入可辨識腫瘤抗原 NY-ESO-1 的 T 細胞受體的基因。

3. 剔除 PD-1，以增強 T 細胞的功能。

在回輸至患者體內後，觀察到該 T 細胞至少存活了 9 個月，壽命遠比 CAR-T 細胞的 2 個月長；此外，CRISPR 果然發生了脫靶效應！不過，其所產生的影響會隨著時間降低。儘管接受治療的三位患者，最後有一位死亡、兩位惡化，但在過程當中，罹患肉瘤的患者，其原發腫瘤確實曾經縮小。有鑑於此 I 期臨床試驗觀察指標的設定，不在「治癒癌症」，而在於評估可行性與安全性，因此該試驗仍算是「成功」了。

目前研究人員有意與公司合作將此療法商業化，只是仍有許多實驗必須進行；而整個相關領域也有各式各樣不同的創新想法，像是 PACT Pharma 正在進行的一項試驗中，使用 CRISPR 瞄準實體腫瘤內的基因突變，而在中國的一些試驗，也為癌症或其他疾病的患者提供 CRISPR 修飾過的細胞作為治療。

CRISPR 脫靶現象對細胞產生的影響，在上述的臨床試驗中雖然顯示「會隨時間慢慢淡化」，然而，脫靶效應難道不是造成另一種 (多種) 突變的推手嗎？若是造成被修飾細胞的生長優勢，豈不可能引發另一種癌症？然而，我們也不能因噎廢食，只能說開創過程必須相當謹慎﹑才能讓科學創新為人類福祉帶來突破。

資料來源：Science Magazine、Science (doi: 10.1126/science.aba7365)