國際生醫新聞

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嵌合抗原受體 (CAR)-T 細胞療法在血液學惡性腫瘤領域取得了重大進展，某些用於治療白血病、淋巴瘤以及骨髓瘤的療法已獲批准，總體上具有很好的反應率，然而，CAR-T 細胞療法在實體瘤治療方面，卻還有很大的需求未被滿足。

田納西大學健康科學中心藥學與範德比爾特大學醫學中心的科學家，在期刊《eJHaem》中綜述了目前 CAR-T 細胞療法在實體瘤中的臨床試驗與相關臨床前研究，統整如下。

1. 腦癌
膠質母細胞瘤 (GBM) 是最常見的惡性原發性腦腫瘤之一。

• NCT02208362：I 期臨床試驗，探討 IL13Ra2 作為潛在的 CAR-T 細胞標的，在復發性或難治性惡性 GBM 患者中的安全性、有效性和可行性。一份患者報告的結果顯示，給予以 IL13Rα2 為標的的 CAR-T 細胞時，出現了短暫的完全反應；治療開始後臨床反應持續了 7.5 個月，生活品質獲得改善。
• NCT02442297：測試以人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 為標的的自體 CAR-T 細胞，在復發或難治性 HER2 陽性原發性中樞神經系統腫瘤，或 HER2 陽性腫瘤轉移到中樞神經系統的患者中的安全性。目前試驗進行中，尚無初步結果。
• NCT03726515：最近完成的一項 I 期研究，將以 EGFRvIII 為標的的CAR-T 細胞與 PD-1 抑制劑 pembrolizumab 結合。該研究也評估了 EGFRvIII 專一性 CAR-T 細胞與 pembrolizumab 聯合治療新診斷的EGFRvIII+、非甲基化 MGMT 的 GBM 患者的安全性和耐受性。目前尚在等待試驗分析結果。
• 另外還發現腫瘤分化抗原間皮素 (MSLN) 在特定實體瘤 (包括腦瘤) 中過度表現，可能成為另一種標的。

2. 結直腸癌 (CRC)

• NCT04348643：I 期試驗，評估以 CEA 為標的的 CAR-T 細胞療法，在復發或難治的 CEA+ 癌症中的療效和安全性。
• NCT04513431：2020 年 8 月首次發佈的早期 I 期研究，測量與 CEA 專一性 CAR-T 細胞有關的不良事件、治療後的循環腫瘤細胞，以及最大耐受劑量。
• NCT03682744：一項以 CEA 為標的的 CAR-T 細胞試驗，用於治療轉移性 CRC 與其他CEA+腫瘤。該試驗目前尚未出現 CAR-T 細胞治療的嚴重不良反應，但這些細胞在血液中只存活了數日至數週，所有患者在注入 CAR-T 後 4-6 週，以 PCR 方式都已檢測不到。
• 另一項 I 期試驗正在評估 CYAD-101 的安全性和耐受性，在 15 名不可切除的轉移性 CRC 患者中，在標準化療後接受三個劑量的 CYAD 101 細胞，有兩名患者有部分反應，九名患者病情穩定。

3. 胰腺癌

• NCT03323944：在胰腺導管腺癌 (PDAC) 患者中，CAR-T 細胞最多的經驗是針對間皮素 (mesothelin)，因為大約 80% 的胰腺癌細胞會表現間皮素，因此成為 CAR-T 細胞治療試驗的關鍵目標。
• 一項 HER2 導向的 CAR-T 細胞治療晚期胰腺癌的 I 期研究，評估了 HER2 的腫瘤外毒性、部分反應率、實現穩定的疾病和體內針對 HER2 的 CAR-T 細胞的治療水平。就臨床療效而言，在入組的 11 名患者中，一名患者在 4.5 個月後獲得了部分反應，5 名患者實現了病情穩定。
• NCT02744287：I 期試驗，研究以前列腺幹細胞抗原 (PSCA) 為標的的 CAR-T 細胞，在 PSCA+ 轉移性胰腺癌中的應用，並評估 PSCA 專一性 CAR-T 細胞的可行性、安全性和臨床活性。
• 最近的一項研究評估了新標的的潛在療效，並確認了 PDAC 腫瘤的新目標 ─ 癌胚抗原相關細胞粘附分子 (CEACAM7)，根據對體外和體內模型的研究，證明針對 CEACAM7 的 CAR-T 細胞可以有效緩解實驗動物體內「從晚期患者移植來的 PDAC 腫瘤」。

4. 腎癌和肝癌
腎細胞癌 (RCC)

• NCT03393936：評估以受體酪胺酸激酶 (receptor tyrosine kinases, RTKs) AXL 作為標的的可行性。
• NCT03960060：評估以受體酪胺酸激酶 ROR2 作為標的的可行性。
• NCT03393936：一項開放標籤、雙臂的 I/II 期試驗，在患有復發和難治的 IV 期轉移性 RCC 成年受試者中，調查以這些靶點為標的的 CAR-T 細胞治療的安全性和有效性。

肝細胞癌 (HCC)

• 兩項針對晚期 GPC3+ HCC 成人患者的前瞻性 I 期研究，在以 cyclophosphamide 和 fludarabine 為基礎的化療進行淋巴細胞消除 (lymphodepletion) 後，輸注針對 GPC3 的 CAR-T 細胞。在 13 名患者中，9 人出現細胞激素釋放症候群 (cytokine release syndrome, CRS)，但沒有出現 3 級或 4 級的神經毒性。半年、一年、三年總生存率分別為 50.3%、42% 與 10.5%。此外，臨床試驗也在評估 GPC3 CAR-T 細胞與檢查點抑制劑聯合治療的應用，特別是對 PD-L1 陽性的 HCC 患者。
• 一項 I 期研究將針對 CD133 的 CAR-T 細胞用於晚期轉移性實體瘤。在患有各式癌症的受試者中，有 23 人罹患 HCC，其中 3 名 HCC 患者在 CAR-T 細胞治療後獲得了部分緩解，14 名患者疾病穩定。3 個月的疾病控制率 65.2%，中位無進展生存期 5 個月。而且，之後再注射 CAR-T 細胞，將可提供更長的疾病穩定期，尤其是在第一次治療後有出現腫瘤縮小的患者群中。
• NCT03993743：I 期研究，探討針對 CD147 的 CAR-T 細胞在晚期 HCC 中的應用。所用的 CAR-T 細胞包括一個名為 Tet-On 的新型可誘導控制系統，當多西環素 (Dox) 存在或不存在時，該系統可以可逆地啟動或抑制 CAR 基因的表現。用 Dox+Tet-CD147 CAR-T 細胞治療 HCC 的異體移植實驗顯示了對癌細胞生長的有效抑制，並證明了體外和體內的 Dox 給藥調節的可行性。
  
  

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資料來源：eJHaem (doi: /10.1002/jha2.356)