國際生醫新聞

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在「《CAR-T 細胞療法》實體瘤的 CAR-T 細胞治療現況：腦癌、結直腸癌、胰腺癌、腎癌與肝癌」一文中，我們統整了田納西大學健康科學中心藥學與範德比爾特大學醫學中心的科學家，在期刊《eJHaem》中綜述的 CAR-T 細胞療法在腦癌、結直腸癌、胰腺癌、腎癌與肝癌中的臨床試驗與相關臨床前研究；除了上述實體瘤，在前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌與胸腔癌中也有不少 CAR-T 細胞療法之研究，以下繼續介紹。

1. 前列腺癌

• NCT03873805：I 期試驗，在 PSCA+ 轉移性去勢抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中進行研究，並對安全性、耐受性和推薦的 II 期試驗劑量等結果進行量測。
• NCT04249947：此研究目的是以前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 為標的，評估 CAR-T 細胞升級劑量的研究。
• 針對 PSMA 的 CAR-T 細胞的 I 期試驗表明，IL-2 可能在 CAR-T 細胞破壞腫瘤的過程中有作用。該臨床試驗的受試者先以化療移除淋巴細胞，再接受劑量遞增的 CAR-T 細胞，並持續注射低劑量 IL-2。5 名患者中有 3 人實現了移植的目標；令人驚訝的是，IL-2 的消耗與 CAR-T 細胞的啟動呈反比關係。試驗中沒有觀察到任何毒性副作用或抗 CAR 反應。5 名患者中有 2 名取得部分反應，PSA 下降 50% 和 70%，另 1 名患者對治療有輕微反應。經評估，這些反應與劑量大小無關，與移植成反比，並與血漿中 IL-2 直接相關。

2. 卵巢癌
CAR-T 細胞療法在卵巢癌的研究相對有限，但仍有少數研究，包括：

• NCT03585764：I 期臨床試驗，評估 CAR-T 細胞專一性 α-葉酸受體 (FR) 治療轉移性卵巢癌的安全性。將 FR CAR-T 細胞用於對鉑/紫杉醇化療有抗性的 FR+ 卵巢癌患者，結果顯示，腫瘤負擔沒有減少，並且缺乏 CAR-T 細胞對腫瘤的專一性定位，後來甚至還出現了與 IL-2 活化有關的毒性反應。此外，放射性 CAR-T 細胞標記成像和 PCR 分析顯示，大量的 CAR-T 細胞在輸入體內 2 天後開始迅速下降，到 1 個月時即已無法再檢測到。為了改善定位問題，另一項臨床試驗正在利用針對 FR+ 的 CAR-T 細胞的直接腹腔給藥，並評估其安全性和可行性。
• NCT02498912：I 期試驗，以黏液蛋白 16 (MUC16) 抗原為目標，該試驗評估了標準化療後不同 CAR-T 細胞劑量的安全性及其對癌症的影響。

3. 乳腺癌

• NCT02792114：正在進行的 I 期臨床試驗，評估針對 MSLN 的 CAR-T細胞在有表現間皮素的轉移性乳腺癌患者中的安全性和耐受性。
• NCT02442297 與 NCT03696030：研究針對 HER2 的 CAR-T 細胞，在乳腺癌及其他 HER2 陽性腫瘤。
• 另一個可能的標的：細胞表面分子 c-Met 在 50% 的乳腺癌中表現，而在健康組織上的表現量較少。已有兩項研究確認了該分子可作為 CAR-T 細胞治療的目標，故之後可能會啟動臨床試驗，評估其安全性和可行性，以及脫靶造成的毒性。

4. 胸腔癌

• 針對胸腔癌的 CAR-T 細胞試驗主要集中在惡性胸膜間皮瘤 (MPM) (NCT02414269) 和晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) (NCT02706392)。此二臨床試驗目前處於第一階段，評估靶點在肺癌和其他適用的固體腫瘤中的安全性。其中 NCT02414269 為開放標籤的 I 期試驗，在探討區域性遞送的、針對間皮素的自體 CAR-T 細胞與 pembrolizumab 用於治療惡性胸膜間皮瘤 (MPM)。結果中，21 名 MPM 患者皆未出現脫靶毒性，2 名患者有完全反應，5 名患者有部分反應，4 名患者治療後病情穩定。
• 目前正在評估的 CAR-T 細胞治療肺癌的標的，包括 EGFR、HER2、MSLN、MUC1、CEA、ROR1 和 PD-L1。其中，針對 EGFR 和 MSLN 的 CAR-T 細胞與其他抗原相比，似乎更有希望，因為該抗原的專一性更高，作用到腫瘤外造成的毒性問題也更少。

延伸閲讀：《CAR-T 》進軍實體瘤：腦癌、結直腸癌、胰腺癌、腎癌與肝癌 (二之一)

資料來源：eJHaem (doi: /10.1002/jha2.356)