國際生醫新聞

如同偵探小說一般，科學家在「追緝」阿茲海默症「兇手」時，總是不放過任何蛛絲馬跡，而這些細節，有時可能正是關鍵所在。在麻省總醫院哥倫比亞-波士頓生物標誌物研究 (COLBOS) 的大型研究中，一名來自哥倫比亞的男子，成為了醫學之謎！

在哥倫比亞的一個大家族中，有 6000 多名在世成員，其中有 1,200 多人在 Presenilin 1 (PSEN1) 基因中攜帶著罕見突變 E280A，該突變導致罹患早發性阿茲海默症的風險高達 99.9％，且通常在 44 歲左右就會出現輕度認知障礙、49 歲時出現失智症，且多於 60 多歲時過世。然而，此名男子到 72 歲才出現輕度失智，兩年後因肺炎死亡。

當科學家檢驗其大腦時發現，該名男子腦內各處都散佈著類澱粉蛋白質和結纏的 tau 蛋白質，然而，在一個對記憶與導航至關重要內嗅皮質 (entorhinal cortex)，受到有毒的 tau 蛋白質結纏的影響卻相對很小！

研究進一步得知，該名男子具有一種「位於 reelin 蛋白質上的罕見突變」，可能保護他免於罹患阿茲海默症 (reelin 對腦細胞的發育非常重要)。在經過抽絲剝繭之後發現，被稱為「RELN-COLBOS」的突變，有助於 reelin 在大腦中將其受體抓得更緊。這一發現引起了研究人員的興趣，因為 APO3 Christchurch (APOE3ch) 突變*，會降低「脂蛋白 E」(apolipoprotein E, Apo E) 與該受體的結合力，似乎也保護了大腦、推遲了阿茲海默症的發生。

科學家目前還不清楚「RELN-COLBOS」突變推遲阿茲海默症的細節，但初步研究都指向了疾病成因之一 ─ 磷酸化的 tau 蛋白質。目前已知 reelin 會透過活化 Dab1 蛋白質來減少 tau 的磷酸化，而研究證實，具有保護性的「RELN-COLBOS」突變增加了小鼠模型中的 Dab1 含量，且會使大腦中對記憶至關重要的部位的 tau 沉積明顯減少。

負負得正？

攜帶 PSEN1 基因突變讓人易患阿茲海默症，額外攜帶「RELN-COLBOS」或 APOE3ch 突變，卻又逆轉了局勢 ─ 儘管大腦內仍會佈滿了類澱粉蛋白質與 tau 蛋白質沉積。研究人員表示，僅是大腦的一個小區域受保護，就足以維持認知能力二、三十年，這將是一個重大的發現與驚喜！除此之外，這名哥倫比亞男子的妹妹，也攜帶「RELN-COLBOS」突變，其失智症的發展也有所延遲，這更加突顯了該突變的重要性；未來，科學家也將繼續分析其他為數不多的案例，以獲得更多的線索與證據。

* 說明：
2019 年，在大型研究「COLBOS」中發現了該家族中一名婦女，攜帶了兩個 APOE3 基因變異副本 (即 APOE3ch 變體)，其腦內有許多類澱粉蛋白質沉積，但沒有 tau 蛋白質結纏；這使她的阿茲海默症推遲了幾十年、並活到 70 多歲。此發現促使了科學家想知道，遺傳療法是否可以模擬這種保護作用，又或者是否還有其他未知的突變、同樣具有保護作用；也因此，有了上述的研究發現。

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資料來源：Endpoints News、The Washington Post