國際生醫新聞

在阿茲海默症治療領域裡，以類澱粉蛋白質為標的的藥物開發，幾乎都失敗了，就連取得上市批准的 Aduhelm 也是灰頭土臉。儘管日前爆出被視為「阿茲海默症開創性研究」的文獻有造假嫌疑、可能誤導研究方向 16 年，但製藥業仍堅信該理論是正確的 (畢竟，投入的資源已是天文數字)。不過，科學家認為，如今我們必須睜開眼睛、用不同的觀點來看待此疾病，並接受阿茲海默症可能是一個疾病綜合體、有許多病理過程正在同時進行。以下是一些新的見解：

針對 RNA 的治療方法
Annovis 公司正在開發名為「buntanetap」的小分子，可同時抑制多種神經毒性蛋白質，包括 tau、aSynuclein、TDP-43 和 amyloid beta。其原理是，這些蛋白質的 mRNA 擁有同一種同源區域，負責調節這些蛋白質是否表現：該區域與鐵調節蛋白 1 (iron regulatory protein 1, IRP1) 結合時，mRNA 的轉譯作用被抑制、這些蛋白質不表現；當 IRP1 被釋出，蛋白質便會開始表現、甚至造成這些蛋白質聚集；而他們的藥物 buntanetap 可以穩定 IRP1 與該調節區域的結合，藉此抑制上述神經毒性蛋白質的表現。

Buntanetap 目前正在帕金森氏症的 III 期試驗中進行評估，Annovis 公司計畫在今年秋季啟動阿茲海默症的 II/III 期試驗，並規劃申請資助，探討該藥物在路易氏體失智症 (DLB)、或是亨丁頓舞蹈症 (Huntington's Disease) 和肌萎縮側索硬化症 (ALS) 中的應用。研究者甚至想將 buntanetap 與幹細胞療法結合起來，以期在「阻止惡化」之外，更能「改善」認知能力。

HGF-MET 的方法
Athira Pharma 正在開發名為「fosgonimeton」的小分子，以增強肝細胞生長因子 (HGF，首見於肝臟，現已知它遍佈全身) 及其受體 Met 的活性，最終目的是影響神經退化和腦組織再生。

研究人員發現，在阿茲海默症患者的額葉皮層和海馬體等區域，有 Met 表現耗竭的現象。Athira 在開發的正是一條可進入大腦並正向調控 HGF-Met 系統的小分子，並且於 8 月初時公佈，fosgonimeton 在輕度至中度阿茲海默症患者中的概念驗證 II 期試驗資料，其中，雖然在主要觀察指標上沒有達到統計學意義，但仍顯示出有潛在的效果，包括在一個預先指定的單藥治療患者亞組中，有效的神經退行性生物標誌物神經絲光鏈 (NfL) 的血漿水平顯著降低。這一資料將為更大規模的 LIFT-AD 研究提供資訊 (該研究已經招募了 300 名患者)。

代謝假說
T3D Therapeutics 公司將阿茲海默症視為一種「大腦形式的糖尿病」，代謝異常造成大腦「饑餓」、進而導致認知等大腦功能的喪失；且大腦中的胰島素阻抗現象，比阿茲海默症症狀更早出現。不過，該公司的 CEO John Didsbury 認為，「代謝假說」與「類澱粉蛋白質假說」並不衝突，它們是高度相互關聯的，並且相互延續。

T3D Therapeutics 最終開發出了 T3D-959，可以改善阿茲海默症患者大腦中的葡萄糖能量代謝障礙和脂質代謝障礙，而不僅僅是針對斑塊和纏結。T3D-959 目前正在一個針對輕度至中度阿茲海默症患者的 II 期臨床試驗中進行評估。儘管公司目前對資料保密，但有透露，接受治療的患者不僅減緩了衰退，在認知表現/功能以及執行功能上都有改善的趨勢。T3D 預計在明年 4 月初公布其結果。

經過了十多年的失敗，「抗類澱粉蛋白質」仍有希望成為疾病治療的唯一解答嗎？或許更有可能的是，阿茲海默症是一個複雜的疾病過程，我們需要多管齊下的綜合治療方案。

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資料來源：BioSpace