國際生醫新聞

2022年12月8日，RNAi 療法領先公司Alnylam向美國FDA提出ONPATTRO ( patisiran )用於治療ATTR 澱粉樣變性心肌病補充新藥藥證申請(sNDA)。2018年8月10日，FDA核准Alnylam 藥廠的Onpattro(patisiran)用於治療成人由遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的澱粉樣變性（hATTR）所引起的周圍神經疾病((polyneuropathy，多發性神經病)。

公司表示，提交ONPATTRO ( patisiran )治療ATTR 澱粉樣變性心肌病補充新藥藥證申請(sNDA)有可能改善患有心肌病的 ATTR 澱粉樣變性患者的功能能力和生活質量，這是一種越來越被認可的心力衰竭原因，治療選擇有限。ONPATTRO( patisiran )的 APOLLO-B 3 期研究的積極結果驗證了治療假設，即通過 RNAi 療法沉默 TTR 可能是治療野生型和遺傳性 ATTR 澱粉樣變性心肌病的有效方法，這是一個重要的里程碑。

APOLLO-B 三期臨床試驗

1. 一項 3 期、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心全球69試驗點的研究，招募360名病患進行為期12個月治療。患者以 1:1 的比例隨機分配，每三周靜脈注射一次 0.3 mg/kg 的 patisiran 或安慰劑。

2. 證明了 patisiran 對 ATTR 澱粉樣變性患者的功能能力和生活質量的影響心肌病。

3. APOLLO-B 的安全性與在 APOLLO 和 ONPATTRO 上市後使用中觀察到的一致。在 APOLLO-B 中，大多數不良事件 (AE) 的嚴重程度為輕度或中度。

4. 該研究為期 12 個月的結果已在第 18屆國際澱粉樣變性研討會 (ISA) 上公佈2022 年 9 月 8 日。

– Patisiran 達到主要終點，在第 12 個月時顯示出與安慰劑相比在功能能力 (六分鐘行走測試作，6-MWT) 方面的顯著臨床益處。

– Patisiran 還達到了第一個次要終點，顯示出對健康狀況和生活質量的顯著臨床益處，根據堪薩斯城心肌病問卷調查，與第 12 個月的安慰劑相比。

– Patisiran 在患有 ATTR 澱粉樣變性心肌病的患者中表現出令人鼓舞的安全性和耐受性。

關於 ONPATTRO ( patisiran)

ONPATTRO （ patisiran ）是一種 RNAi 療法，已在美國和加拿大用於治療成人 hATTR 澱粉樣變性多發性神經病。ONPATTRO 還獲得了歐洲聯盟,瑞士和巴西用於治療成人 1 期或 2 期多發性神經病的 hATTR 澱粉樣變性，以及日本用於治療伴有多發性神經病的 hATTR 澱粉樣變性。ONPATTRO 是一種靜脈內給藥的 RNAi 治療藥物，靶向轉甲狀腺素蛋白（ TTR ）。它旨在靶向並沉默 TTR 信使 RNA，從而在製造 TTR 蛋白之前減少它的產生。減少致病蛋白會導致組織中澱粉樣沉積物減少。公司擁有 Arbutus Biopharma LNP 知識產權的許可，可用於使用脂質奈米顆粒(LNP)技術的 RNAi 治療產品。

關於 ATTR 澱粉

樣變性轉甲狀腺素蛋白介導的（ ATTR ）澱粉樣變性是一種罕見的、快速進展的、使人衰弱的疾病，由錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白(TTR)引起，該蛋白在包括神經、心臟和胃腸道（ GI ）在內的多種組織中積累為澱粉樣原纖維。有兩種不同類型的 ATTR 澱粉樣變性——由 TTR 基因變異引起的遺傳性 ATTR (hATTR) 澱粉樣變性和野生型 ATTR (wtATTR) 澱粉樣變性，後者在沒有 TTR 基因變異的情況下發生。hATTR 澱粉樣變性影響全球約 50,000 人，而 wtATTR 澱粉樣變性估計影響全球 200,000 – 300,000 人。

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Alnylam Pharma RNAi療法原理

RNAi 是一種自然生物過程，通過"干擾"信使 RNA (mRNA) 來調節基因表達，信使 RNA 攜帶 DNA 製造新蛋白質的指令，Alnylam Pharma的 RNAi 療法通過提供專門設計的小分子干擾 RNA (siRNA) 來進行這一過程，siRNA 作為 RISC（RNA 誘導的沉默複合物）的一部分，與靶向致病 mRNA 結合併像一把分子剪刀一樣引導它們的破壞。 RNAi 療法在大多數其他類別的藥物(例如小分子和單克隆抗體）的"上游"發揮作用。

Alnylam 商業化 RNAi 治療產品有 ONPATTRO ® (patisiran)、GIVLAARI ® (givosiran)、OXLUMO ® (lumasiran)、AMVUTTRA ™ (vutrisiran) 和 Leqvio ®（inclisiran）由 Alnylam 的合作夥伴諾華公司開發和商業化。

補充: mRNA 和 siRNA 的作用

基因表達是將 DNA 中的一組指令轉化為蛋白質的過程。蛋白質是生命生物化學中的"工作者"，負責幾乎所有的身體機能。他們建造和修復組織；對大腦、心臟、肺、肝臟、骨骼、肌肉、軟骨、血液和皮膚的發育至關重要；並構成許多身體化學物質，包括酶和激素。用於製造 DNA 中包含的蛋白質的遺傳密碼指導合成一種稱為信使 RNA 或 mRNA 的 RNA，它將這些指令從細胞核（DNA 所在的位置）轉運到它所在的細胞質中被核醣體用來製造新的蛋白質。

有時，DNA 中的錯誤（稱為"突變"）會導致有缺陷的 mRNA，從而產生導致疾病的蛋白質。在這些情況下， RNAi 治療方法利用 小分子干擾 RNA (siRNA) 來靶向和降解這些特定的 mRNA(突變)。在其他情況下，我們的方法通過使用 siRNA 靶向和提高與疾病通路相關的其他非致病蛋白（即不是由單一基因突變引起的蛋白）的水平來提供治療益處。第二種方法允許 RNAi 療法用於更廣泛的人類疾病基礎，例如高膽固醇血症和高血壓。