國際生醫新聞

注於開發「分子膠降解劑」(molecular glue degrader) 的奧地利公司 Proxygen，擁有一個能有系統識別分子膠降解劑的平台，2020 年和 2022 年已分別與百靈佳殷格翰 (Boehringer Ingelheim) 與德國 Merck KGaA 達成合作協議；而今年 4 月 5 日再度宣布，與美國 Merck & Co 簽署一項多年合作協議，Proxygen 將因此獲得一筆預付款 (金額未明)，日後根據研究、開發和商業里程碑的成就，有機會再獲得最高 25.5 億美元的里程碑付款。Proxygen 表示，合作目標的細節還不清楚，但雙方將利用 Proxygen 的分子膠降解劑識別平台，共同鑑定和開發針對多種治療標的的分子膠降解劑。

蛋白降解策略兩大技術

目前透過泛素-蛋白酶體 (biotin- proteasome) 系統降解目標蛋白質的兩大技術，分別是蛋白質降解靶向嵌合體 (proteolysis-targeting chimera, PROTAC) 和分子膠降解劑*。不過比起 PROTACs，分子膠降解劑還多了兩個優勢：(1) 分子小得多，具有高效穿透血腦屏障能力，以及具有更有利的物理化學性質和可開發性；(2) PROTACs 需要目標蛋白質中有可與之結合的位點，而分子膠降解劑不需要，此特性可使分子膠降解劑作用在「原本難以成藥的標的」上，故理論上，整個人類蛋白質組都有機會成為分子膠降解劑的目標，也因此，分子膠降解劑大受矚目。

在此前，已獲得批准的分子膠降解劑 [包括必治妥施貴寶 (BMS) 的 Revlimid 與 Pomalyst] 的發現都是「偶然」，但 Proxygen 開發出的分子膠降解劑識別平台，卻可大規模、有系統地鑑定分子膠降解劑，因此有潛力可以改變分子膠降解劑的發現過程、促進該領域的發展與應用，也為許多疾病帶來新的治療希望。

Proxygen

專注於一類完全不同的藥物，稱為分子膠降解劑。分子膠降解劑不僅僅抑制有害蛋白質的功能，還可以完全消除蛋白質。他們通過重新編程存在於每個細胞中的天然蛋白質回收機制來做到這一點。

* 補充：

PROTACs 是一類雙靶點小分子，可同時與 E3 泛素連接酶 (E3 ubiquitin ligase) 及目標蛋白質結合，以促使目標蛋白質的泛素化 (ubiquitination) 並被降解。分子膠降解劑則是可以修飾泛素連接酶的表面，使之可以識別全新底物 (Neo-substrate，此處的目標物，是與疾病有關的「有問題的蛋白質」)，然後利用相似的原理 ─ 促進「有問題的蛋白質」的泛素化與降解。

分子膠降解劑

靶向蛋白質降解是一種創新的藥理學範式，徹底改變了我們對藥物的看法。大多數傳統的小分子只能阻斷致病蛋白的特定功能，並且僅限於非常有限的目標空間。相反，分子膠降解劑導致有害蛋白質的完全消除，並構成了靶向以前被認為"不可藥化"的蛋白質的新途徑。

分子膠降解劑歷來難以識別。在 Proxygen，我們開發了合理的發現分析，首次能夠大規模識別和開發新型膠水降解劑，使我們處於繪製這個未開發化學空間的最前沿。

資料來源：BioSpace、Fierce Biotech、公司