國際生醫新聞

在美國，「罕見疾病」被定義為「影響不到 20 萬美國人的疾病」，由於患者人數少，藥物與療法的開發，往往必須在缺乏對疾病症狀、進展、以及醫療照護標準等資訊的情況下進行。

在標準的藥物開發過程中，美國 FDA 通常會要求進行至少兩項臨床試驗來證明候選藥物值得批准，但對於罕見疾病，卻可能很難招募到足夠的患者來完成兩項試驗，此外，在將患者隨機分配至安慰劑組時，暫停原本的治療，也是有道德爭議的。(延伸閱讀: 《FDA》台灣生技公司看過來!! 美國 FDA 位分散式臨床試驗越來越受歡迎、也越來越普遍!!)

為了應對這些挑戰並加快藥物審查，有越來越多的罕病藥物研究人員，開始利用自然歷史資料集 ─ 一種追蹤患者的縱向研究，有時會是持續幾十年的研究。

2019年，FDA 發佈了指南，描述「自然史研究」如何與「單一臨床試驗」搭配，以滿足孤兒藥的批准要求，在 2022 年 FDA 藥物評估和研究中心 (CDER) 批准的 37 種新藥中，有 20 種 (54%) 被批准用於治療罕見疾病或「孤兒」疾病，就是循著此一模式取得批准的。「自然史研究」和「孤兒藥資格」的這種組合，促成了許多新療法，例如：

1. 2017 年 FDA 批准 BioMarin 公司用於治療晚期嬰兒神經元類脂變性 2 型 (CLN2) 的藥物 Brineura。
2. 2019 年，諾華 (Novartis) 喊出天價的脊髓性肌肉萎縮症 (SMA) 的基因療法 Zolgensma，也獲得了批准。
3. 2022 年，FDA 根據一項臨床試驗以及對「繼續治療並活得比預期更久」的受試者進行的額外分析，批准了 Amylyx Pharmaceuticals 的 RELYVRIO，成為五年來第一個批准治療肌萎縮性側索硬化症 (ALS) 的新藥。
4. 2023 年 2 月，Reata Pharmaceuticals 獲得批准用於治療費氏運動失調症 (Friedreich's ataxia, FA，一種導致運動障礙和壽命縮短的隱性遺傳小腦運動失調症) 的藥物「Skyclarys」，也是製藥商與患者權益團體「費氏運動失調症研究聯盟 (FARA)」合作而成。

值得一提的是，上述的 FARA，自 1999 年以來已收集了 1300 多名 FA 患者的資料，為 Reata 的臨床試驗的發展提供了依據，包括研究小組如何確定其主要與次要結果、如何訂定合理的觀察指標等；而研究人員還能夠利用自然史研究中的參與者來證實，與沒有服藥的人相比，服藥三年的試驗參與者的疾病惡化減緩了 55%。這些成就，可說是沒有雙方的合作、就無法成功。

更加開放的科學，進入製藥業

由於對許多罕見疾病的了解相當有限，因此，唯有學術界、產業界和患者團體相互合作，才有可能順利開發藥物或療法。

實踐該理想的案例之一，是位於加州、專注於罕見與超罕見疾病的生技公司 Ultragenyx，最近宣佈與隸屬於 FDA、負責維護一個匯總罕見疾病研究平臺的非營利組織「關鍵路徑研究所」(C-PATH)，雙方達成資料共用協定，其中，Ultragenyx 將分享其過往對 300 多名遺傳性包涵體肌病變 (HIBM，一種罕見遺傳疾病，會導致進行性骨骼肌萎縮，全世界僅有約 2000 名病患被診斷出) 患者的監測計畫資料。Ultragenyx 的資料將成為 C-PATH 平臺中與 HIBM 有關的兩項研究之一，提供了許多基礎資訊。

未來的研究

健康資訊技術與臨床研究諮詢公司 IQVIA 表示，根據不同的疾病，並非所有的自然史研究都需要持續數十年，但如果要在「推動新療法」方面發揮作用，就必須「有意識地」進行這些研究。為了使這些自然史研究達到最大功效，它們應該像臨床試驗一樣設計並執行，也就是應該為參與者設定明確的標準、開展前瞻性 (而不是回顧性) 分析，並建立現實的觀察指標。畢竟，為了為試驗而收集資訊時，那樣的心態會是不一樣的。

除此之外，罕病患者常是該疾病病情最好的專家，與患者權益團體合作不僅可以使研究人員與更多的患者接觸，還可與試驗贊助商或其他學者接觸。盡可能地彙集群體知識絕對是有幫助的，例如患者分享的疾病相關細節，就是寶貴的資訊，同時也能減輕資料收集者的負擔。

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資料來源：BioSpace、FDA