國際生醫新聞

在經歷了數十年的挫折與失敗之後，阿茲海默症市場即將推出兩種相當有潛力的療法：去年 7 月，百健 (Biogen) 與衛采 (Eisai) 的 Leqembi 獲得了全面批准，而禮來 (Eli Lilly) 的 donanemab 也隨時可能獲得美國 FDA 批准。

儘管如此，瑞穗美洲公司 (Mizuho Americas) 高級生物製藥與生物技術股票研究分析師 Graig Suvannavejh 表示：「我們仍處於阿茲海默症治療的早期階段。目前正在開發的許多候選藥物都是針對阿茲海默症發生拼圖中的某一特定部分，如 TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) 和 HGF (hepatocyte growth factor) 系統。」並表示，阿茲海默症也將類似於癌症治療，「組合療法」將是該領域的最終發展方向。以下是 Suvannavejh 對 2024 年 5 項阿茲海默症候選藥物的數據解讀：

1. Alector Therapeutics / 艾伯維 (AbbVie) 的 AL002
Alector 的單株抗體 AL002 有個新標的 ─ TREM2，這種受體功能受損被認為會導致阿茲海默症和其他形式的癡呆症。AL002 則能啟動 TREM2 訊號，提高細胞存活率和活性。該抗體目前正處於 II 期試驗階段，預計2024年第 4 季將取得資料，這將決定該專案未來的走向。如果結果足夠令人信服，艾伯維將有權選擇進行 III 期開發。

2. Athira Pharma 的 fosgonimeton
Fosgonimeton 的目的在調節 HGF 系統，活化中樞神經系統的神經保護和抗發炎路徑。Fosgonimeton 在去年 12 月一項針對帕金森氏症或路易氏體失智症 (dementia with Lewy Bodies, DLB) 的 II 期試驗中雖然失敗了，然而當 Athira 將試驗範圍縮小到修改後的意向治療人群中的 5 名患者後，其認知評分出現了統計學意義上的顯著改善。

Athira 目前已完成輕度至中度阿茲海默症 II/III 期試驗的受試者招募，預計今年下半年將獲得初步資料。儘管目前收集到的數據還存在爭議，但 Suvannavejh 認為 fosgonimeton「很有吸引力」，並表示 HGF 是一個獨特的藥物靶點，有可能改善神經元功能，並可能可與抗澱粉樣蛋白質或抗 tau 療法結合使用。

3. Alzheon 的 ALZ-801
Alzheon 的口服候選藥物 ALZ-801，目的在防止澱粉樣蛋白質寡聚體 (oligomer) 的形成，以避免形成斑塊。目前正在對至少有一個 APOE4 基因變異副本的患者進行測試，因為這些患者的大腦中澱粉樣蛋白質-β 的堆積程度較高。正在進行的 II 期試驗初步結果顯示，用藥 2 年後，ALZ-801 能保護海馬迴、但不會增加澱粉樣蛋白質相關成像異常 (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) 的風險；該試驗預計將在2024年年中取得結果。Suvannavejh 表示，雖然 Alzheon 目前還是一家私人公司，但他相信，若試驗數據良好，該公司將與更大的公司達成交易，或者進行首次公開募股。

4. Prothena 的 PRX012
Prothena 的新一代抗澱粉樣蛋白質抗體獲得了 FDA 的快速通道資格，具有成為同類最佳藥物的潛力。PRX012 與其他藥物的主要區別在於，它是透過皮下注射給藥，而不像 Leqembi 和 donanemab 必須經由靜脈注射。

由於該候選藥物方便的給藥方式、理想的療效和可能可避免 ARIA 等特性，因此儘管該藥物仍處於 I 期試驗階段，去年投資者對它仍充滿興趣，公司股票也隨之上漲；只不過，臨床試驗結果遲遲沒有公佈，多少還是影響了投資熱度。Prothena 在今年一月表示，正在進行的 I 期試驗將「按計劃繼續進行」，預計今年會有新的進展。

5. Axsome Therapeutics 的 AXS-05
與上述候選藥物不同的是，AXS-05 並非「疾病治療藥物」，而是針對阿茲海默症相關的躁動*進行「症狀改善」。AXS-05 是一種新型口服 NMDA 受體拮抗劑，由專有配方和劑量的dextromethorphan (DM) 與 bupropion 組成，具有多模式活性，正在開發用於治療中樞神經系統疾病與症狀，包括治療阿茲海默症躁動和戒菸。該藥物針對阿茲海默症躁動症狀的第 2 項關鍵 III 期研究預計將於2024年第二季完成。(* 據 Axsome 介紹，約 70% 的阿茲海默症患者都有躁動的症狀，並且與功能減退、提早入住療養院和死亡率升高相關。)

雖然大塚製藥 (Otsuka) 和靈北製藥 (Lundbeck) 的 Rexulti 去年被批准用於治療阿茲海默症躁動症狀，但該藥對於老年失智症相關精神病患者，被加註了黑框警告；如果 Axsome 獲得成功，它將成為市場上唯一沒有此類警告的、可用於老年失智症躁動症狀的藥物。

截至去年一月，共有 187 項試驗評估了 141 種治療阿茲海默症的藥物。有了這些資料以及未來一年收集到的更多數據，預計阿茲海默症患者將有更多選擇。Suvannavejh 也表示，對於「創新」和「阿茲海默症」來說，這將是一個非常令人興奮的領域！

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資料來源：BioSpace、Axsome Therapeutics