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適應性 T 細胞療法在一部分癌症患者中產生了卓越的療效，然而，T 細胞的持久性和功能不佳可能會阻礙療效，且實體瘤常會創造一個專注於維持癌細胞生存的「腫瘤微環境」、為了自身的利益而重新分配氧氣和營養等資源，同時挾持人體免疫系統，使其減少對癌細胞攻擊的力度；由於這些因素，目前的免疫療法在對付大多數癌症 (尤其是實體瘤) 仍是很困難。

不過，加州大學舊金山分校 (UCSF) 和西北醫學中心 (Northwestern Medicine) 的科學家在日前發表於《Nature》的研究中指出，我們可以「師法自然」─ 先前已知在人類「T 細胞癌症」中，癌化的 T 細胞會積極篩選出突變，進而提升癌細胞在面臨生存挑戰情況下的適應性；於是科學家思考：既然這些突變可以改善 T 細胞在逆境下的適應性，那麼這些突變或許有機會可被用於改進 T 細胞療法中「T 細胞衰竭」的問題。

研究人員先是有系統地篩選來自 T 細胞腫瘤的 71 種基因突變，分析其對於 T 細胞訊號傳導、細胞因子產生和腫瘤體內持久性的影響。他們在一種 CD4+ 皮膚 T 細胞淋巴瘤中發現了一種基因融合體「CARD11-PIK3R3」，在幾種免疫療法難治性模型中，「CARD11-PIK3R3」能以抗原依賴的方式增強 CARD11-BCL10-MALT1 複合物的訊號傳導和治療性 T 細胞的抗腫瘤功效。此外，在 T 細胞轉移至體內後，這些表現 CARD11-PIK3R3 的細胞被追蹤了長達 418 天，並未發現轉為惡性的跡象，證明它具有安全應用的潛力。

研究人員還發現，若將編碼這種獨特突變的基因植入正常人的 T 細胞，則可讓這些 T 細胞殺死癌細胞的能力提高 100 多倍，不但對小鼠皮膚、肺部和胃部的腫瘤皆有效，而且沒有任何中毒跡象。

目前，研究人員 Kole Roybal 和 Jaehyuk Choi 與帕克癌症免疫治療研究所 (Parker Institute for Cancer Immunotherapy) 及風險投資公司 Venrock 合作，正在設立一家新公司 Moonlight Bio，正在開發一種癌症療法，希望在未來幾年內開始在人體上進行試驗。

研究人員總結，該研究結果表明，利用「自然發生」的突變是一種很有前景的方法，它能探索 T 細胞生物學的極端，並從惡性 T 細胞腫瘤進化過程中嘗試獲得改善各種 T 細胞療法的方案。

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資料來源：Medical Xpress、Nature (doi: 10.1038/s41586-024-07018-7)