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俗稱「漸凍人」的肌萎縮性脊髓側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 是一種難治療的神經退行性疾病，在過去兩年中，有兩種新療法 ─ Amylyx 公司的 Relyvrio 和百健 (Biogen) 公司的 Qalsody，已獲得 FDA 批准，但其他候選藥物卻仍努力掙扎中。不過，Amylyx漸凍人新藥Relyvrio根據二期試驗取得的核准上市，三期數據未過關，公司將悲痛下架 ?? (連結)

FDA 於 2019 年發佈的新指南中，明確定義 ALS 療法要取得傳統批准所需的臨床結果指標。但有關神經絲蛋白輕鏈 (neurofilament light chain, NfL) 這一關鍵生物標誌物的重要性的資料相互矛盾，加上該疾病的異質性對臨床試驗結果的解釋造成了挑戰，導致很多事情仍懸而未決。

FDA 在尋找什麼？
FDA 神經病學部門的新主任 Teresa Buracchio 表示，2019 年的指南概述了 ALS 試驗中可用作觀察指標的臨床結果，以此支持傳統審查，重點在「評估日常活動功能、肌肉力量、呼吸功能和死亡率的指標」，並表示，對於加速審查，則可使用「被確定為『很有可能』可預測臨床獲益」的替代、或中間臨床觀察指標。例如 2023 年 4 月，Qalsody 就是依據血漿中神經損傷和神經變性標誌物 NfL 濃度的降低 (這種變化被認為有可能預測臨床療效)，最後透過加速審查途徑獲得批准。

不過對於仍在尋求批准的 ALS 療法來說，「如何最好地證明療效」仍有待觀察。Buracchio 表示，ALS 臨床試驗的適當設計，將取決於藥物的作用機制和參加試驗的患者群體。

神經絲蛋白輕鏈 (NfL) 可作為 ALS 生物標誌物？
ALS 領域非常需要找到一種生物標誌物。雖然 NfL 受到了廣泛關注，但目前尚無定論。專家表示，目前市場上的三種 ALS 藥物 ─ Riluzole、Relyvrio 和 Radacava 雖沒有改變 NfL，但都有臨床效果，因此，Amylyx 正在為 Relyvrio 進行的 III 期試驗「PHOENIX」，其試驗結果將很有參考價值 ─ 若試驗結果有臨床意義、但藥物仍未對 NfL 濃度產生影響，那就會明確告訴我們：當 NfL 減少時是好的現象，但這並不意味當 NfL 沒變化時，藥物就沒效果。很不幸，Relyvrio 的 III 期試驗失敗。

患者異質性挑戰治療藥物的上市之路
以 BrainStorm Cell Therapeutics 公司的 NurOwn 為例，該公司在 2020 年 11 月報告說，NurOwn 的 III 期試驗在主要療效觀察指標上未能達到統計學意義，實驗組的反應率 34.7%，僅比安慰劑的 27.7% 稍好一點；然而，在預先指定的、處於疾病早期疾病的患者亞組中，差異要大得多，接受 NurOwn 治療者有 34.6% 出現顯著臨床反應，而安慰劑組只有 15.6 %。

BrainStorm 公司高層的解釋是，從本質上來看，病情惡化較快的患者在使用疾病量表進行評估時，很容易就會出現「底線效應」，也就是，只呈現出「疾病無改善」「無法減緩疾病惡化速度」等結果。如果這種病情迅速惡化的患者在治療組和安慰劑組之間分佈不均，就會使結果出現偏差。但實際上，我們也很難使其在兩組之間平均分配、以避免結果偏差。

BrainStorm 的聯合執行長 Stacy Lindborg 表示，隨著一些 ALS 療法已通過監管程序，有關「如何最好地衡量 ALS 功能獲益」的問題已經開始有了答案；雖然可依循的準則逐漸增加，不過由於生物標誌物和臨床試驗設計仍是討論的主題，因此將新的 ALS 療法推向市場的道路仍不明朗。

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資料來源：BioSpace、FierecePhamar