健康醫療

全球現有超過 5,000 萬人罹患失智症，預估 2050 年患者人數將上升至1.52 億人，醫療照護負擔甚鉅。阿茲海默症是失智症中最常見的類型之一，然而，在治療方面卻仍有相當大的缺口，多年來科學家不斷試圖理解這個複雜的疾病，並尋找減緩疾病進展、甚至治癒的方式。

今年 3 月中旬，禮來 (Eli Lilly) 在 2021 年阿茲海默氏症及巴金森氏症國際會議 (2021 AD / PD) 上公布了其用於阿茲海默症的單株抗體「donanemab*」(LY3002813) 的 II 期臨床試驗 TRAILBLAZER-ALZ 數據，相關數據同時也刊登在國際頂尖期刊《New England Journal of Medicine》(NEJM)中。

在國際會議上，禮來指出，患者每 4 週透過靜脈注射一次 donanemab 或安慰劑，共持續 72 週，然後於第 76 週時進行最後一次評估。結果發現 donanemab 的治療產生兩大亮點：(1) 可清除患者的β-澱粉樣蛋白斑塊、降低 tau 蛋白的異常沈積；(2) 可使早期患者認知與生活能力的衰退速度減緩 32% [阿茲海默症綜合評估量表 (iADRS) 得分下降得較少]，達到主要觀察指標。而在次要觀察指標方面，donanemab 治療組的病患在其他與阿茲海默症相關的四個量表 [臨床失智評估量表-總分 (CDR-SB)、阿茲海默症認知次要量表 (ADAS-Cog13)、阿茲海默症日常生活活動量表 (ADCS-iADL)、簡易心智量表 (MMSE)] 的表現，比起安慰劑組，也都有 20% ~ 40% 的改善程度。

故事聽到這裡，本應可以起立鼓掌，然而，禮來的股價卻在其後大跌了 10%？！(延伸閱讀: 半邊美人又來了! Alder三期過關 股價重挫)

Enopoints News 的評論家寫道：這是禮來公司慣於「美化」混合型 ─ 通常是負面的─ II 期試驗數據的特點。會這麼說也不是空穴來風。

細看此試驗中，「主要觀察指標」是以 iADRS 的評分做為依據。iADRS 的得分範圍在 0~144，得分越低，患者的認知/功能障礙越嚴重。試驗開始前患者的 iADRS 得分基線為 106；試驗開始後第 76 週時，donanemab 組 iADRS 得分下降 6.86，安慰劑組下降 10.06，p 值 0.04，勉強越過統計學上「有差異」的閾值。但由於分析中僅納入 257 名患者，「p 值 0.04」的差異還不夠大，若再次試驗，結果不無可能會由正向轉為負面，因此必須有更大型的研究數據才能下定論。(延伸閱讀: 亞獅康(6497) ASCO論文摘要 是半邊美人?)

另外，在「次要觀察指標」方面，是以四項功能性測驗與大腦斑塊測定做為評估準則。其中，四項功能性測驗的結果好壞不一，且「大多數沒有實質性差異」：重要指標 CDR-SB 以及 MMSE 沒有差異，ADAS-Cog13 僅在最後一個時間點上有差異，ADCS-iADL 則是有數個時間點有差異。

在大腦斑塊部分則呈現比較有意思的現象：正子斷層掃描 (PET) 結果顯示，治療後 6 個月，donanemab 組中有 40% 的患者，其β-澱粉樣蛋白斑塊檢測呈現陰性，治療 18 個月時此比例達到 68%。而追蹤 tau 蛋白沉積時，雖然「整體」tau 沉積下降 10%、沒有顯著差異，但若針對大腦特定區域來看，則可達到 p = 0.002 的顯著差異，例如，額葉的 tau 沉積就減少了 60%。雖然仍有許多人認為，「以澱粉樣蛋白和 tau 蛋白沉積來衡量藥物對阿茲海默症患者的影響」的可行性從未獲得證實，不過，減少此二生物標誌物的堆積，仍是目前科學界努力的目標。

為了要獲得更完整、更具說服力的數據，禮來已經啟動另一項更大規模、試驗時間更長的臨床研究「TRAILBLAZER-ALZ 2」，並與監管機構討論還需要哪些證據才能獲得上市批准。

儘管「TRAILBLAZER-ALZ」的數據「低空掠過」、許多數值處於中間的灰色地帶，但不可否認的是，比起過去的藥物，donanemab 確實帶來某種程度的希望。或許拉長時間軸，就會看到更顯著的療效。且讓我們靜待佳音。

* Donanemab 是一種單株抗體，可與「經轉譯後修飾 (post-translational modification) 的β-澱粉樣蛋白 N 端焦麩氨酸 (pyroglutamate)」(N3pG) 結合。

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資料來源：Enopoints News、The Wall Street Journal、台灣失智症協會