國際生醫新聞

每個人的腸道中，都攜帶著大約 38 兆個細菌，如此眾多的細菌，又是如何在不觸發人體免疫系統的情況之下，與我們合平共存？關鍵答案就在於：腸黏膜屏障 ─ 包括緊密排列於腸壁上的上皮細胞、面對腸腔一側的黏液層，以及，位於上皮細胞下方的免疫細胞。正常狀況下，緻密的黏液層可以保護上皮細胞不受細菌與其他腸道內物質的傷害，而當有微生物不小心溜出黏液層時，也會被巡邏的免疫細胞迅速殲滅。

但是，當黏膜屏障被破壞、造成大量微生物穿透時，便會引起發炎反應，這將使得原本對人體友好的益生菌，也轉變為有害。且這樣的發炎反應會阻礙黏膜屏障的復原、讓更多的微生物滲漏，導致惡性循環。腸道中這類長期的發炎反應，可能會引發諸如感染、食物過敏、糖尿病、肝臟疾病、神經系統疾病、癌症，以及發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease, IBD) 等，為患者以及醫療體系帶來沉重負擔。

為此，哈佛大學 Wyss 研究所的科學家，努力探索各種不同策略，尋找能夠有效治癒或修復腸道黏膜屏障的方法。以下是其中兩種相關成果：

益生菌 OK 繃，直接封口

調節免疫系統以減輕腸道發炎的方式，對某些患者有效，但部分免疫系統受損、或患有其他問題的患者，可能就無法接受免疫調節治療。所幸，Wyss 研究所 Neel S. Joshi 的研究團隊，開發出「益生菌水凝膠」，以物理方式將受損的腸道黏膜屏障密封起來，並促進該部位癒合。

「益生菌水凝膠」中含有一種以基因工程改造過的大腸桿菌 Nissle 1917 (EcN)，其所分泌的生物膜，可與腸道黏液層結合，有助於減輕發炎症狀並改善小鼠結腸炎的恢復。此「凝膠」可透過噴霧、注射、內視鏡或口服方式提供；其中，透過口服方式，凝膠中的菌叢可以安全通過胃部，並於腸道中停留至少五天。他們將這種療法稱為「probiotic associated therapeutic Curli hybrids (PATCH)」。

開啟腸道「自我檢查」的能力

腸道黏膜屏障受到破壞時所產生的症狀，常被誤認為是消化不良、脹氣等，所以許多患者會以服用非處方藥之類的方式處理，而拖延了治療時機。如果可以讓腸道有方法「自我偵測異常、並自我修復」，患者就可以免除長期忍受不適、或避免以侵入性方式診斷疾病。對此，Wyss 研究所的 Pamela Silver 研究團隊利用合成生物學技術，在大腸桿菌中設計了一種「觸發元素與記憶元素」的遺傳迴路；將該細菌接種於小鼠腸道中、並將之設計為暴露於四硫代硫酸鹽 (tetrathionate，一種由發炎腸組織產生的分子) 時，該迴路便會開啟，這種暴露的「記憶」，還可在小鼠腸道中維持長達六個月。

研究人員目前正在尋找可以偵測多種生物標誌的遺傳迴路。他們的目標是，創造類似「益生菌藥丸」，內含於其中的多種工程改造菌株，可以定植於腸道內，並感知多種疾病、記錄感染或曾受到的損傷，甚至，在偵測到異常時，還可以分泌物質、促進黏膜屏障的修復，或是激活特定免疫反應來消滅感染原；另外，還可以透過分析這個細菌群體產生的「特殊訊號」，來辨識疾病，以達到無創診斷的目標。

資料來源：
哈佛大學 Wyss 研究所、Praveschotinunt et al., 2018 (doi.org/10.1101/464966)